乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策

HER-2+乳腺癌的靶向治疗赫赛汀治疗耐药机制及对策,浙医二院肿瘤内科邱福铭2016.09.25合肥,汇报提纲,HER信号通路促进肿瘤的增殖,HER2的发现到乳腺癌的转化治疗,发现HER2/neu基因1,1984,1.UllrichA,etal.Nature1984;309:418425.2.IshiiS,etal.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.3.SainsburyJR,etal.Lancet1985;1:364366.4.DiFiorePP,etal.Science1987;237:178-182.5.HuzdiakRM,etal.MolCellBiol1989;9:1165-1172.6.CarterP,etal.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.,1stLineTrastuzumabforMBC(2000),曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001Mar15;344(11):783-92.,曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后,DawoodS,etal.JClinOncol2010;28:92-8,MDAnderson数据库,第一个术后辅助III期临床研究-HERA,Piccart-GebhartMJetal.NEnglJMed.2005Oct20;353(16):1659-72.,第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年,曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS:69.3%vs.68.5%),JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.,赫赛汀原发耐药(TrastuzumabResistance)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀获得性耐药(TrastuzumabRefractory)定义为：含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;,赫赛汀耐药的定义,WONGHetal.,TheOncologist2011;16:1535-1546.,曲妥珠单抗的作用机制,JClinOncol.2009Dec1;27(34):5838-47.,耐药机制,ClinMedInsightsOncol.2016Mar28;10(Suppl1):21-30.,汇报提纲,HER信号通路的不完全阻断,Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。,EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达,GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.Cameronetal.BreastCancerResTreat.2008Dec;112(3):533-43,拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗；提高了PFS，但OS不获益；,拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势,MolinaMA,etal.CancerRes.2001;61:4744-9.ScaltritiM,etal.JNatlCancerInst.2007;99:628-38.,EMILIA:T-DM1显著延长PFS、OS,分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS(独立评审)、OS、安全性关键的次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间,VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.,EMILIA:T-DM1显著延长PFS、OS,VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.,Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合,ClinCancerRes.2013Oct15;19(20):5552-6.,HER3缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点，故HER2HER3是活性最强的二聚体；,JClinOncol.2010Mar1;28(7):1138-44.,Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究,CLEOPATRAStudy,BaselgaJetal.NEnglJMed.2012;366:109-19.,CLEOPATRA:一线加用Pertu可显著延长OS,JClinOncol.2010Mar10;28(8):1301-7.,Neratinib:不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂,Diarrheawasreportedfor85%ofpatientspretreatedwithtrastuzumab(grade3to4for30%ofpatients),Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床,MartinM,etal.EurJCancer.2013Dec;49(18):3763-72.,SauraC,etal.JClinOncol.2014Nov10;32(32):3626-33.,Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究,NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗,AwadaA,etal.JAMAOncol.2016Apr14.AwadaA,etal.ASCO2015(Abstract610),Grade3diarrhea:30%forneratinibpluspaclitaxelvs.4%forpaclitaxelplustrastuzumabarm.,Afatinib:EGFR/HER2不可逆抑制剂,LancetOncol.2016Mar;17(3):357-66.,LancetOncol.2016Mar;17(3):357-66.,OS:19.6mvs.28.6m,PFS:5.5mvs.5.6m,LUXBreast1:Afatinib显著缩短OS,HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗,H=曲妥珠单抗,ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.,主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；,自第一次进展起时间(月),自第一次进展起时间(月),自第一次进展起时间(月),*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月,自第一次进展起时间(月),ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.,一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS,自第一次进展起时间(月),*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月,ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.,德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗,JackischC,etal.Breast.2014;23(5):603-8.,继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS,JackischC,etal.Breast.2014;23(5):603-8.,GBG-26:曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨,vonMinckwitzGetal.JClinOncol.2009Apr20;27(12):1999-2006.vonMinckwitzGetal.EurJCancer.2011Oct;47(15):2273-81.,继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；提高了PFS，但OS不获益；,HXvs.X:5.6mvs8.2m,HXvs.X:24.9mvs.20.6m,小结,汇报提纲,阻断HER2下游信号通路,ClinCancerRes.2014Apr1;20(7):1935-45.,BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究,Thediseasecontrolrate(DCR;CR,PR,orSD6weeks)was59%(75%inthe100-mg/daycohortand20%inthe50-mg/daycohort);andtheclinicalbenefitrate(CBR;CR,PR,orSD24weeks)was18%(25%inthe100-mg/daycohortand0%inthe50-mg/daycohort).,PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率,SchneeweissAetal.AnnOncol.2013;24:2278-84.,LoiblSetal.JClinOncol.2014Oct10;32(29):3212-20.,MajewskiIJ,etal.JClinOncol.2015Apr20;33(12):1334-9.,阻断HER2下游信号通路,BOLERO-3:EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS,联合方案的毒副作用显著增加；,PIK3CA,PTEN,PI3K状态,PI3K活化的患者EVE获益显著,PIK3CAactivatingmutationsandPTENlosswerereportedin30%and16%ofBOLERO-1samplesandin32%and12%ofBOLERO-3samples.,AndreF,etal.JClinOncol.2016Jun20;34(18):2115-24.,阻断HER2下游信号通路,CDK4/6是目前研究的热点,/,MechanismofResistance(1)UpregulationofIntracellularSignaling,汇报提纲,ClynesRA,NatMed.2000;6(4):443-446.,ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一,针对HER2的疫苗E75(nelipepimut-S),Nelipepimut-S可显著降低高危乳腺癌的复发,AnnOncol.2014Sep;25(9):1735-42.,MillerKetal.BMCCancer.2016Jun3;16:352.,MM-302:靶向HER2的脂质体阿霉素,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRussoPetal.AACR2015,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRussoPetal.AACR2015,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRussoPetal.AACR2015,HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败的治疗,MillerKetal.BMCCancer.2016Jun3;16:352.,HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败的治疗,MillerKetal.BMCCancer.2016Jun3;16:352.,免疫检查点抗体用于赫赛汀耐药HER2阳性乳腺癌的研究,ClinMedInsightsOncol.2016Mar28;10(Suppl1):21-30.,JAVELIN:Avelumab用于晚期乳腺癌治疗,DirixL,etal.SABCS2015,ER信号通路作为抗HER2治疗的逃逸通路,调控一些增殖相关基因如IGF1R,cyclinD1,bcl-2,VEGF-R,HER家族受体等表达；,增加细胞内单磷酸腺苷以及其他第二信使的浓度；,内分泌治疗与抗HER2治疗的III临床研究,促红素通过活化Src及失活PTEN拮抗抗HER2治疗,CancerCell.2010Nov16;18(5):423-35.,Tip：抗HER2治疗以及辅助化疗期间尽量避免促红素治疗,中国指南对赫赛汀进展后治疗推荐,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版),由于T-DM1和帕妥珠单