癫痫持续状态重庆

癫痫持续状态（Status Epilepticus，SE）,Epilepsy and Its Treatment in the Ancient Cultures of America,图示：在古老的美洲时代（前哥伦布时代），印加王朝的巫师通过巫术来治疗印加国皇后（卡帕克尤潘基之妻）的长时间癫痫发作。,参考文献：Elferink JG: Epilepsy and its treatment in the ancient cultures of america. Epilepsia. 1999;40:1041-1046.,癫痫持续状态的定义,癫痫发作持续时间为数小时至数天 ( Epilepsia.1959/60;1:162-88.),19世纪中期之前,1904年,癫痫发作次数频繁的一种状态；癫痫发作间期存在意识障碍(Am J Insanity.1903/04;60:291-306.),1940年,最严重的癫痫发作；一次癫痫发作后的恢复期被接下癫痫发作反复缩短(Wilson S. Neurology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1940.),1964年,国际抗癫痫联盟的首次定义：一次癫痫发作持续足够长的时间（未规定明确的时间）；或反复癫痫发作之间导致一种固定和持久的癫痫状态(Epilepsia.1964;5:297-306.),国际抗癫痫联盟的修改定义：一次癫痫发作持续足够长的时间（未规定明确的时间）；部分学者认为至少持续1小时或反复癫痫发作之间的意识未完全恢复( Epilepsia.1981;22:489-501.),1981年,1991年,美国癫痫基金会癫痫持续状态工作组通过研究认为：癫痫持续发作超过30分钟可造成脑部神经元不可逆的损害，并提出定义：单次癫痫发作时间超过30分钟；或两次以上的癫痫发作及发作间期意识未完全恢复的时间超过30分钟 评价：该定义虽备受争议，但也得到了大多数癫痫协会和临床医生的认可，并被广泛的运用。（ JAMA .1993;270: 854-9. ）,1993年,Bleck T等人提出的定义：单次癫痫发作时间超过20分钟；或两次以上的癫痫发作及发作间期意识未完全恢复的时间超过20分钟(Clin Neuropharmacol.1991; 14: 191-8.),1998年,Treiman DM等人首次将10分钟作为定义癫痫持续状态的最短时间，并以此来作为其临床试验对象的纳入标准，其研究结果提示早期终止SE可以明显降低死亡率和致残率。（N Engl J Med.1998;339:792-8.）,2001年,国际抗癫痫联盟定义：发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或反复发作，在发作间期中枢神经系统功能未恢复到正常基线。,1999年，Lowenstein等人通过文献复习发现：5分钟的癫痫发作可以对动物的神经元造成不可逆的损害，因而将5分钟作为定义癫痫持续状态的最短时间。该观点更实用，受到了各癫痫协会和临床医生的认同。该的观点发布也为预示着“5分钟癫痫持续状态的到来”。随着临床试验和基础研究的不断深入，“即每次惊厥发作持续5 min以上，或2次以上发作，发作间期意识未能完全恢复”的SE定义逐步被临床医生所认可。,2010年，欧洲抗癫痫联盟发布癫痫持续状态的诊疗指南。由于欧洲各国家的神经科医生在“癫痫持续状态最短时间”方面存在巨大的争议，所有该指南没有对“癫痫持续状态”做出明确的定义：1）一次癫痫发作或两次以上的癫痫发作之间的意识未完全恢复，持续足够长的时间；2）癫痫持续状态最短时间可以为5分钟或10分钟或30分钟。,2012年，美国神经重症医学会癫痫组发布癫痫持续状态的诊疗指南，做出明确的定义“1）单次临床或脑部电活动的癫痫发作；2）或两次以上的癫痫发作之间的意识未完全恢复；3）持续时间5分钟。”该指南解释了定义“5分钟”的原因：1）5分钟的癫痫发作通常不会自行停止；2）30分钟以上的癫痫发作将会导致神经元的损害及耐药癫痫；3）目前，美国大多数的癫痫专家对“5分钟”已达成共识。,2014年8月， Snchez等人进行了一项临床研究：1、目的及方法：“5-29分钟癫痫持续状态”和“30分钟癫痫持续状态”患者的危险因素、临床特点的比较；2、对象：纳入445名癫痫持续状态的患者：5-29分钟癫痫持续状态的患者296名； 30分钟癫痫持续状态的患者149名；3、结果： 1）年龄更小的患者更易出现30分钟SE，尤其是儿童； 2）首次癫痫发作即为SE的患者之后更易出现30分钟SE； 3）脑部MRI存在责任病灶的患者更易出现30分钟SE； 4）是否为“30分钟SE”与癫痫发作类型、基线频率、EEG无 关。,2014年10月， Snchez等人通过系统回顾（共纳入1062明显癫痫患者）发现： 1）发病年龄较小的患者更易出现30分钟的SE； 2）3个月内使用多种AEDs的患者更易出现30分钟的SE； 3）中枢神经系统发育迟缓的患者30分钟的SE； 4） 30分钟的SE较5分钟的SE有更高的致残率和致死率，提倡早期控制SE，尤其对于具备以上危险因素的SE患者。,Eugen Trinka isprofessor andchairman ofDepartment ofNeurology, ParacelsusMedical UniversitySalzburg Austria.,表1.临床常见SE类型的操作层面时间点（t1和t2),注：a目前确定时间点的证据有限。,耐药癫痫持续状态(RSE),耐药癫痫被定义为：在按照标准治疗方案前提下，当足够剂量的一线抗SE药物，如苯二氮革类药物后续另一种抗癫痫药物AEDs治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电时，称为RSE。 1）该定义被大多数美国的癫痫专家所认同，同时该定义广泛地被运用于RSE的临床试验中； 2）在BZPs加另一种AEDs治疗后，癫痫发作持续的时间不做为RSE的诊断标准。只要BZPs加另一种AEDs治疗后无效，不管治疗后癫痫发作时间的长短，就可以考虑诊断为RSE。,超级癫痫持续状态(super-RSE),2011年Shorvon提出：当麻醉药物治疗SE超过24 h(包括麻醉剂维持或减量过程)，临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为super-RSE。 2014年，中国惊厥性癫痫持续状态监护与治疗-中国专家共识提到了将“超级难治性癫痫持续状态”纳入分类。,早期SE 5min确定性SE 30min难治性SE 60min超难治SE 24hour 2015年癫痫临床指南,分类,2001年国际抗癫痫联盟分类,全面性癫痫持续状态,局灶性癫痫持续状态,全面性强直-阵挛性全面性强直性全面性阵挛性全面性肌阵挛性失神性,Kojevnikow部分性持续性先兆边缘叶性伴有轻偏瘫的偏侧抽搐状态,2012年美国神经重症医学会分类,惊厥性癫痫持续状态（ Convulsive Status Epilepticus ，CSE）,非惊厥性癫痫持续状态（Non- Convulsive Status Epilepticus ，CSE）,耐药癫痫持续状态（ Refractory Status Epilepticus ，RSE）,2012年， 美国神经重症医学会癫痫组发布癫痫持续状态的诊疗指南，做出新分类,惊厥性癫痫持续状态,在所有癫痫持续状态发作类型中，CSE最急、最重。 1、全身惊厥性SE的临床特点： 1）为持续的肢体强直、阵挛或强直-阵挛； 2）意识障碍（昏迷、嗜睡、意识模糊）； 3）发作后存在局灶神经功能缺损（比如Todds麻痹）； 2. 局灶运动性SE不包括在内。,定义：NCSE是指脑电图上持续的痫样放电，导致出现临床上的非惊厥性发作 临床特点： 阴性症状：厌食、失语症、遗忘、紧张、昏迷、 意识模糊、嗜睡、凝视、木僵等。 阳性症状：攻击、自动、哭泣、谵妄、妄想、模仿言语、面部抽搐、痴笑、执拗、视野缺损、发抖、眼球偏斜、眼球震颤样运动等。,非惊厥性癫痫持续状态,2007年，Shorvon等对NCSE进行了系统而详细的的分类：,2013年，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组简化了 Shorvon等的NCSE分类标准：,表2. SE的症状学分类,病因,急性病因,慢性病因,1、代谢紊乱： 电解质紊乱、低血糖、肾衰竭2、败血症3、CNS感染： 脑膜炎、脑炎、脑脓肿4、头部外伤伴或不伴： 硬膜下血肿、硬膜外血肿5、药物： 药物毒性和不合理的使用AEDs 阿片类、BZPs、苯巴比妥类及酒精的戒断反应6、缺氧、心脏骤停7、高血压脑病及后部可逆性脑病综合征8、自身免疫性脑炎（以抗NMDAR脑炎和抗VGKC脑炎为主）,病因分类,1、癫痫患者： 突然中止AEDs的使用 2、慢性酒精中毒 3、中枢神经系统肿瘤 4、既往神经系统疾病 卒中、脑皮质发育不良、头部外伤后遗症、 5、儿童特殊情况： 急性症状性SE更易出现年龄较小的患者中 长时间的热性惊厥是儿童SE的主要原因 CNS感染，尤其是细菌性脑膜炎以及先天代谢异常是儿童SE的常见原因,2012年，美国神经重症医学会的癫痫持续状态的诊疗指南根据引起SE的病因，推荐相关的诊断检查：,1、以下相关辅助检查须尽快完成2、情况允许时应与治疗同步进行,所有病人都需完成的检查： 1、指血糖 2、心电监护 3、头部CT 4、持续EEG监测 5、实验室检查： 静脉血糖 血常规 基础代谢功能检测 血清钙检测（总钙和离子钙） 血清镁离子检测 AED的血药浓度,根据患者情况需要的检查： 1、脑MRI 2、腰穿 3、全面的毒物检测：异烟肼、三环类抗抑郁药、茶碱类、可卡因、拟交感活性药物、酒精、有机磷酸酯类及环孢素类是引起SE的常见毒物 4、实验室检查： 肝功、肌钙蛋白、凝血象、动脉血气分析及先天代谢异常的相关检测,表 4. SE病因学,根据癫痫发作的病因分类,25,2015年癫痫临床指南,发病机制,正常情况下，兴奋性神经元释放的谷氨酸导致的神经元兴奋性与GABA神经元释放的-氨基丁酸导致抑制性保持平衡，使得脑电活动趋于稳定。,当致癫因素引起兴奋性神经元过度兴奋，释放的过量谷氨酸导致神经元兴奋性病态增高，而GABA神经元和GABA受体遭到破坏，-氨基丁酸释放减少，脑部电活动的平衡被打破，且无法自性停止，引起癫痫持续状态。,脑损伤的病理生理: 阶段1：几秒-数秒：蛋白磷酸化；离子通道的开发和关闭；神经递质释放 阶段2：数秒-数分钟：受体转运（ 降低抑制性GABAA 2/3、2 亚单位活性；增加兴奋性受体NMDA 受体和 AMPA 受体） 阶段3：数分钟-数天：神经肽的表达（兴奋性P物质增加，抑制性神经肽Y 缺乏） 阶段4：数天-数周：遗传和表观遗传的改变（基因表达；DNA甲基化； 小RNA的调节）,机制,流行病学调查,欧洲：Annual incidence： rates of GCSE range from 3.6 to 6.6 per 100 000 and of NCSE from 2.6 to 7.8 per 100 000.美国：Annual incidence： rate including all forms of SE of 41 per 100 000中国：暂无确切资料。,惊厥性癫痫持续状态的死亡率：At hospital discharge: 921 %；At 30 days: 1927 %；At 90 days: 19 % 非惊厥性癫痫持续状态的死亡率：At hospital discharge: 1852 % ；At 30 days: 65 % 3、耐药癫痫持续状态的死亡率：At hospital discharge: 2361 %；At 3 months: 39 %（参考文献：Brophy GM, et al.: Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocritical care. 2012;17:3-23.）,治疗,早期规范的药物治疗和系统全面的生命支持，能防止因惊厥时间过长导致的不可逆性脑损伤和重要脏器功能损伤，成为改变SE不良预后的关键。（一）一般治疗：1、保持气道通畅，尽早收入NICU，发病后2分钟内完成生命体征和心电血氧饱和度的监测及指血糖的测定；2、如气道及肺部换气受损或怀疑有颅内高压（ICP），发病后10分钟内必须完成气管插管；3、收缩压90mmHg，平均动脉压70mmHg，发病后5-15分钟之内必须进行升压治疗。,4、发病后5分钟内建立3个外周静脉通道： 1)苯二氮唑类药物的静脉通道 2)体液支持的静脉通道 3)营养支持的静脉通道5、初始AED治疗后5-10分钟之内需开始SE的维持治疗；6、5-10分钟之内尽可能的完成神经系统查体；7、60分钟内需完成导尿并开始计算尿量；8、60分钟内尽可能的完成头部CT、腰穿、脑MRI、颅内压力及持续EEG监测；9、RSE需在第二种AED使用后20-60分钟内进行治疗。,（二）、药物治疗（成人）：, 2010年欧洲指南推荐初始治疗药物为劳拉西泮，或地西泮后续苯妥英钠。2012年美国指南推荐初始治疗药物为劳拉西泮，或地西泮，或咪达唑仑，或左乙拉西坦，或苯巴比妥，或丙戊酸。 2014年， 中国惊厥性癫痫持续状态监护与治疗-中国专家共识结合欧洲和美国的指南，也做出相关推荐。,1）初始治疗 1: 首选劳拉西泮0.1mg/kg(1-2 mg/min)静脉推注。 主要副反应：呼吸抑制、低血压。 2: 若无劳拉西泮，可选地西泮10 mg(2-5 mg/min)后续苯妥英钠18 mg/kg(50 mg/min)静脉输注;若无苯妥英钠，可选地西泮10 mg(2-5 mg/min)静脉注射后续4mg/h静脉泵注。 地西泮主要副反应：呼吸抑制、低血压。 地西泮禁忌症：Lennox-Gastaut综合征、SMEI、肝功异常。 当静脉和肌肉均无法给予AEDs时，可予以肛内地西泮。 苯妥英主要副反应：低血压、心律失常、 Purple glove综合征。,苯二氮唑类药物发生呼吸抑制时，处理方法如下：,1、保持冷静，立即停用药物；2、保持气道通畅，球囊面罩通气；3、速尿静脉推注加速药物排泄；4、予以呼吸兴奋剂静脉推注；5、必要时行气管插管及呼吸机辅助通气治疗。,3、丙戊酸15-45 mg/kg (80 mcg/kg/min) for extended periods of time(i.e., 48 h). Breakthrough SE: Increase continuous infusion rate by 510 mcg/kg/min every 5 min or 1 mg/kg bolus plus continuous infusion titration. （证据：Class IIb，level B） 副反应：呼吸抑制、低血压、心力衰竭、肾衰竭、横纹肌溶解症、代谢性酸中毒。 注意：未到治疗剂量的丙泊酚可加重SE，所以治疗时应足量。,4、苯巴比妥： 515 mg/kg, may give additional 510 mg/kg; administer at an infusion rate 50 mg/min， 0.55 mg/kg/h continuous infusion。 Breakthrough SE: 5 mg/kg bolus, increase CI rate by 0.51mg/kg/h every 12 h （证据：Class IIb，level B） 副反应：低血压、呼吸抑制、心脏骤停、麻痹性肠梗阻，大剂量是可致整个大脑功能的抑制。5、以上药物治疗在耐药SE时，尤其是丙泊酚，应尽量在ICU内使用，并在麻醉科医生指导下。,2014年，中国专家共识关于RSE治疗的推荐：,选择咪达唑仑(0.2 mg/kg静脉注射，后续持续静脉泵注0.05-0.40mg/kg/h)，或丙泊酚(2-3mg/kg静脉注射，可追加1-2 mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注4-10 mg/kg/h。戊巴比妥不作为常规推荐。脑电图监测目标为脑电图痫样放电停止，并维持2448h 。 RSE终止后，即刻口服AEDs，如左乙拉西坦、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸等单药或联合药物治疗。口服服药物的替换需达到稳态血药浓度(57个半衰期)，静脉用药至少持续24 48 h，方可依据替换药物血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物。,超级SE的治疗：,氯胺酮麻醉剂吸人性麻醉剂：异氟烷或醚氟烷迷走神经刺激术生酮体饮食亚低温治疗电休克疗法经颅磁刺激 外科手术治疗,针对特殊病因的耐药癫痫治疗, Rasmussens脑炎, Hashimotos脑炎引起的耐药SE，可选用皮质类固醇激素静脉治疗。 Rasmussens脑炎引起的耐药SE，还可选用免疫调节剂治疗（免疫球蛋白静脉输入）。,2014年，中国专家共识关于SE处理的流程图：,第1步：SE初始处理 （0-30min）,鼻导管及面罩吸氧生命体征监测静脉通道建立血常规、血糖、血生化、血气分析血、尿药物或毒物筛查气管插管及机械通气准备知情同意书签署，告知SE药物风险,第2步：SE初始治疗（0-30min）,地西泮：10mg（2-5mg/min），可间隔10分钟重复一次或咪达唑仑：10mg肌肉注射（不推荐静脉推注）,第3步：SE初始治疗（30-90min）,地西泮：10mg（2-5mg/min），后续4mg/h静脉泵入维持或丙戊酸：15-45mg/kg(6mg/kg/h)静脉推注，后续1-2mgkg/min静脉微量泵入或苯巴比妥15-20mg/kg（50-100mg/min）静脉推注,第4步：RSE紧急处理,进入NICU；气管插管及辅助通气保护重要器官、系统及维持内环境稳定,第5步：RSE麻醉治疗 （90min）,咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注；后续0.05-40mg/kg/min静脉泵入或丙泊酚2-3mg/kg静脉推注，追加负荷量1-2mg/kg直到终止发作，4-10mg/kg/h后续静脉维持EEG痫样放电消失后维持24-48h,第6步：super-RSE治疗,麻醉药物或AEDs联合其他治疗：氯胺酮麻醉剂、吸入性麻醉剂、免疫调节剂、低温、外科手术、生酮饮食,第7步：SE药物过敏,发作终止24-48 h后向常规治疗过渡脑电图监测结束首选同种AEDs静脉注射剂向肌肉注射荆或口服剂过渡各选其他AEDs：左乙拉西坦、拉莫三嚷、加巴喷丁等口服剂注意药物种类或药物剂型的过渡参考血药浓度，以避免SE复发,第8步：治疗后照访,短期及长期预后随访,2015年中国癫痫临床指南,地西泮（直肠、经鼻）咪达唑仑（含服、经鼻、肌肉注射）,院前处理,院外或无静脉通道 咪达唑仑（肌注射）或地西泮（直肠）,有静脉通道 地西泮缓慢静脉推注 观察5分钟，仍发作可重复一次,苯巴比妥肌内注射或丙戊酸静脉注射维生素B6100mg静脉注射48h),大剂量使用主要表现为不明原因心律失常，以高脂血症、横纹肌溶解、严重的代谢性酸中毒、肾功能衰竭和严重的心力衰竭等为主要临床特征,PRIS治疗：,早期诊断早期停药心肺功能支撑+血液透析或血滤降低血内代谢酚和脂质水平,2016年美国惊厥性癫痫持续状态临床指南, 2016年1月美国癫痫协会（American Epilepsy Society，AES）发表了成人和儿童惊厥性癫痫持续状态(Convulsive Status Epilepticus,CSE)临床指南，基于循证医学证据，综合了评估了38个随机对照试验，并进行分级。其中4个试验具有一级证据级别，2个试验具有二级证据级别，其余32个试验具有三级证据级别。根据现有证据给出了推荐意见，并提供了流程图,2016年美国惊厥性癫痫持续状态临床指南,具体推荐意见如下：在CSE的成人患者中，静脉地西泮、静脉劳拉西泮、肌注咪达唑仑、静脉苯巴比妥被