ARB在肾脏病中的应用1102

ARB在肾脏病中的应用The Application of ARB in Kidney Disease,ARB在CKD治疗中具有明确地位与作用,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南,ARB和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用, 该类药物应常规用于降压联合治疗中。,血管紧张素受体的生理效应,ARB,AT1,AT2,调节细胞凋亡扩张血管抑制生长,血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,= AT1 受体,= AT2 受体,入球动脉,出球动脉,以AT2为主,以AT1为主,ARB延缓肾损害进展的机制,改善肾脏血流动力学降低血压，间接改善肾小球内的“三高”扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，直接降低肾小球内“三高”阻断Ang的致肾小球硬化作用 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力调整肾小球基底膜硫酸类肝素 合成，降低对大分子的通透性减少足细胞VEGF表达 改善内环境和循环功能 提高机体对胰岛素的敏感性 改善心功能,ARB在肾病治疗中，是否存在困惑呢？,ARB在肾病应用中的问题,何时开始使用?,何时开始使用ARB？,伴有血压升高（130/80mmHg ） 的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者，伴/不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿（ACR 30300mg/g）或大量蛋白尿（ACR300mg/g）非糖尿病肾病：蛋白尿（ACR 200mg/g）降压目标尿蛋白1g/24h，BP 125/75mmHg尿蛋白1g/24h，BP 130/80mmHg,ARB降低ESRD危险体现于各种人群,各种蛋白尿基线水平,1,肾功能的各个阶段,2,各种血压基线水平,3,各种肾脏疾病,4,Lozano JV, et al. Nephrol Dial Transplant,2001;16:85-89.,前瞻性、开放、多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE 30300mg/24h）所有患者给予氯沙坦50-100mg/d,ARB减少2型糖尿病微量白蛋白尿,多元回归分析显示在UAE下降的相关因素中，仅4%能用收缩压及HbA1c的改变来解释。,氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外,RENAAL研究设计,多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究1513例2型糖尿病伴有白蛋白尿(ACR300mg/g)随机接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰剂平均随访3.4年主要终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡次要终点：心血管原因的死亡和致残,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,0,12,24,36,48,月,平均改变（%）,60,40,20,0,20,40,氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平,安慰剂 (+CT) 762632529390130氯沙坦 (+CT) 751661558438167,共降低 35%P0.001,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,时间 (月),0,6,12,24,36,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,% 蛋白尿的下降,Chan JC, et al. Diabetes Care,2004; 27:874879,47%P=0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平（亚洲人群获益更大）,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,28%P=0.002,ESRD发生率%,氯沙坦治疗降低肾脏终点事件,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿与基线的变化%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,ESRD发生率%,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,氯沙坦降低ESRD发生率的优势在肾功能不全时更突出,Agha A,et al. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20: 429,氯沙坦降低血压正常的2型糖尿病的白蛋白尿,单中心、双盲、随机对照研究383例血压正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿随机接受氯沙坦（50mg/d）或维生素B12，平均随访6月,氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外,氯沙坦在非糖尿病肾病中的作用,Praga M, et al. Nephrol Dial Transplant,2003;18: 18061813,97例非糖尿病肾病患者（尿蛋白1.5g/d）随机给予氯沙坦50mg/d或氨氯地平5mg/d,Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995,尿蛋白 (mg/24 hrs),2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦有效降低各种肾脏病的白蛋白尿,Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283. Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.,-55% -29% -47% -63% -50%,科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著,Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-46,氯沙坦有效降低各种肾脏病变的蛋白尿,何时应该暂停？,何时应该暂停？,初次使用ARB血肌酐50%基线值停用药物，检查相关原因长期使用ARB血肌酐短期内快速上升的CKD患者即将进入肾脏替代治疗的CKD患者,K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease Arch Intern Med, 2000, 160:685-693,Onuigbo MA.QJM,2008; 101:519527Ahmed AK. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,K/DOQI：初次使用ACEI/ARB出现eGFR下降处理原则,K/DOQI指南推荐不宜使用ACEI/ARB的情况,怀孕既往用药出现难以耐受的咳嗽、血管性水肿或其他过敏反应,双侧肾动脉狭窄治疗后血钾5.5mmol/L、4周内GFR下降30%,52例即将进入ESRD的患者（长期使用ACEI/ARB）平均eGFR 16.381ml/min/1.73m2平均年龄 73.318岁停用ACEI/ARB后eGFR上升至26.62.2 ml/min/1.73m261.5%的患者的eGFR升高超过25%,Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,暂停ACEI/ARB使eGFR显著升高,Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,暂停ACEI/ARB后肾功能持续稳定改善,Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,何时重新启用?,ARB可改善高血压患者心脑血管预后,LIFE研究 在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显著降低13%，卒中发生率降低25%。SCOPE研究 在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。JIKEI HEART研究 高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40%。,Mancia G,et al. Journal of Hypertension, 2007, 25:17511762,氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚,内膜中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183,氯沙坦有效逆转原发性高血压LVH,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变 (%),p0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,LVH指标：Cornell product:QRS(RaVL+SV3)mmms Sokolow-Lyon :SV1+RV5 or V6mm,氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,ARB在CKD患者中是否也有心脑血管保护作用？,Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441,单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周，评估主动脉粥样硬化性损伤*P0.05 vs 对照组P0.05 vs 单侧肾切除组P