抗癫痫药物的选择

抗癫痫药物的选择,北京天坛医院神经内科崔韬,Although AEDs are called “antiepileptic,” they do not cure epilepsy, but just suppress seizures while the medications are in the body,Primary,Types of,s,(focal),seizure,seizure,癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等,认知功能障碍,社会功能障碍学习/就业/婚姻,心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感,医源性损伤。,生活质量降低,生育功能。,不容乐观的的现状,全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少 有一个针对癫痫病人的完整的防治计划许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童妇女老年患者,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl Med J China, April 10,2002, Vol 82,No.7,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Bromide,Phenobarbital,Phenytoin,Primidone,Ethosuximide,Sodium valproate,Benzodiazepines,Carbamazepine,Vigabatrin,Zonisamide,Lamotrigine,Felbamate,Gabapentin,Topiramate,Fosphenytoin,Oxcarbazepine,Tiagabine,Levetiracetam,More,Year,AEDs,AEDs的发展,AEDs分类,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强直阵挛,复杂部分性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,广谱的药物有三个药物可以选择,在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素,Carbamazepine (Tegretol),机制 钠通道. 成人剂量： 400 mg tid 起始量200 mg bid ，一周后加量，每次加量200mg/日，直到 400 mg tid,药代动力学口服吸收良好80%蛋白结合率强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药肝脏代谢半衰期30h血药浓度： 6-12 g/ml,副作用,胃肠道不适头晕、头痛、共济失调、复视等过敏反应肝炎发育畸形低钠血症/水中毒白细胞减少或再障体重增加严重的皮疹 called Stevens-Johnson syndrome. Asian descent with HLA-B*1502 antigen,药物相互作用,肝药酶诱导剂降低其血药浓度 e.g. 苯妥英，苯妥英，利福平 肝药酶抑制剂升高其血药浓度 e.g. 红霉素，异烟肼 ，维拉帕米il， 西咪替丁,oxcarbazepine (Trileptal),与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外）对部分肝药酶代谢有影响成人剂量 600 mg bid 起始量 150 mg bid, 每周增加一次，每次150mg/d ，最大量2400mg/d可以与卡马西平快速调换 （300200）,Phenytoin(Dilantin),机制：钠通道. 成人剂量 300-400 mg /d起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大,口服吸收良好80-90%蛋白结合率肝脏代谢失活肝药酶诱导剂饱和型代谢曲线血浆半衰期20h血药浓度：10-20ug/ml,副作用:,剂量相关性:胃肠道不适神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震镇静,副作用,非剂量相关性:牙龈增生毛发增生巨幼红细胞性贫血过敏反应 (主要是皮肤及口腔粘膜损伤， Stevens-Johnson syndrome. ) 肝炎 少见致死性发育畸形出血性疾病 (幼儿)骨质疏松,药物相互作用,肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等,lamotrigine (Lamictal):,广谱 (肌阵挛除外)，多种机制：钠通道，谷氨酸释放副作用头昏与疲倦轻度认知障碍 (thinking) 皮疹, 特别是加量较快时 其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等对肝药酶无影响成人剂量 200 mg bid 起始量 25 mg/d ,一周后加量，直到 200 mg bid , 合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。 可用于情绪稳定剂,clonazepam (Klonopin),机制： GABA对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效副作用镇静（类似安定）记忆障碍心境改变成瘾，药效减低 减药困难成人剂量 0.5-1.0 mg tid 起始量0.5 mg qn, 如无嗜睡，第二天加至 0.5 mg bid. 一周后仍发作可加量至 0.5 mg tid,phenobarbital (Luminal),机制： GABA 较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜副作用：镇静思考/记忆障碍 抑郁、行为异常长期骨质异常需要缓慢加量缓慢减量. During pregnancy, there is a significant rate of birth defects 成人剂量约 100 mg /d，最大量240mg/d. 起始量 30 mg 睡前。需缓慢减药,valproic acid (Depakote),标准的广谱AEDs机制 GABA (at least in very high doses)neurotransmitter called NPY to block seizures maybe also on calcium channels. 成人剂量 250 mg - 500 mg tid, but dose can be higher. 起始量 250mg qd，通常用到500-1500mg/d,肝脏代谢口服吸收好肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h,对失神、肌阵挛发作有效对全面性强直阵挛发作有效对部分性癫痫较卡马西平差与卡马西平一样可用作情绪稳定剂,副作用：,胃肠道不适（可缓慢加量）增加食欲和体重脱发（暂时）肝毒性血小板减少神经管发育畸形（孕妇禁用） 多囊卵巢,gabapentin (Neurontin),安全但疗效差 机制：GABA和钙通道 与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出 副作用有 动作不稳, 体重增加, 疲倦, 头昏 成人剂量 300-600 mg tid, 最大量 1200 mg tid起始量 300 mg /d, 分3次或顿服，12月的时间加量至治疗量。还可用于慢性疼痛,levetiracetam (Keppra),广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量 500 mg bid不与其它药物作用，不与蛋白结合， 经肾代谢，无肝药酶作用（YP450 isoenzymes, epoxide hydrolase, or UDP-glucuronidation）副作用头晕、头昏疲倦失眠易激惹或心境改变 上呼吸道感染成人 500 - 1500 mg bid 起始量 250 mg bid 一周后加量 500 mg bid, 直到 1000 mg bid，可达3000mg/d.,topiramate (Topamax),机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作. 口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17%副作用：思考与记忆障碍（ about 1/3rd）肾结石（ 1-2%）少数可致青光眼 (increased eye pressure) 体重减轻 感觉异常致畸成人剂量 150-200 mg bid. 起始量 25 mg qd, 每周加量一次25mg，bid，直到 100 mg bid. 或增加至 200 mg bid也可用于偏头痛,AEDS的副作用,生活质量不仅与癫痫的控制有关 还与药物的以下影响有关 认知 心境 (如 抑郁, 焦虑, and 易激惹), 精神运动障碍, 性功能障碍, 外观改变, 骨胳, 体重等.,需要停药的副作用:,Clobazam:行为异常, 易激惹Topiramate: 语言障碍, 青光眼Levitiracetum:心境和行为改变Lamotrigine:药诊 & SJ syndromeZonisamide:反应迟钝, 少汗Vigabatrin:视野缺损,肝酶诱导剂,苯妥英钠卡马西平（自身诱导）苯巴比妥奥卡西平托吡酯（轻微）,经肾代谢药物,加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯,导致体重减轻,托吡酯唑胒沙胺非氨酯,导致体重增加,丙戊酸卡马西平加巴喷丁普瑞巴林,治疗头痛,丙戊酸钠加巴喷丁托吡酯,癫痫临床诊治的过程The Process of Clinical Inference,试验证据Experimental Evidence,专家意见Expert Opinion,行动Action,个人经验 Personal Experience,在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking,癫痫治疗指导意见的优缺点,优点：治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs) 结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性不足：滞后性试验设计不能完全代表临床实际情况,主要指南的最新趋势,NICE (发表日期 : March 2004)主要趋势（一）下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期,主要指南的最新趋势,NICE (Issue Date : March 2004)主要趋势（二）尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）,主要指南的最新趋势,NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects,主要指南的最新趋势,NICE (Issue Date : March 2004)主要趋势（四）个性化治疗儿童：认知功能，语言能力处于生育年龄的妇女：尽量选择新药治疗，考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢）致畸性尽量避免使用丙戊酸老年人：药物的相互作用对认知功能的损害,单药,第二次单药,合并两个AEDs,继续换用其他AED单药治疗,专家对特发性全面性癫痫的诊治意见,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2 AEDs,继续换用其他AED单药治疗,开始手术的评估,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,癫痫的药物治疗,治疗是否恰当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物? 剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?,癫痫的药物治疗,治疗是否适当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物? 剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?,AEDs的选择因素,痫性发作的类型癫痫综合症的类型AEDs的副作用年龄与性别应用的方便性 (剂量调节的方便性) 经济性,Best first AED,没有统一的用药定式药物的选择依据:疗效 Efficacy耐受性 Tolerability方便性 Affordability,Best first AED,疗效:主要与发作类型有关Step.1明确癫痫综合症的诊断Step 2如果诊断不明, 尽量明确是否为 JME or 失神卡马西平 & 苯妥英加重 JMECBZ, phenytoin, 噻加宾Tiagabine & vigabatrin: (氨乙烯酸 ) 加重失神Step.3Valproate, lamotrigine or topiramate, Levitiracetum,癫痫综合征,临床表现发作期及间期 EEG 表现发病年龄病情演变及进展特点.家族史,为何要明确癫痫综合征的类型？,有利于明确是否进一步检查病因有利于药物选择判断预后,癫痫综合征的用药,Best first AED,疗效: Step.2:如果癫痫综合征分不清, 尽量排除 青少年肌阵挛 or 失神CBZ If the seziure can not be typedValproate, lamotrigine or topiramate, Levitiracetum,Best first AED,疗效:Step.3:如果不明，则分清痫性发作类型部分性 / 原发性全面性发作,Choice of AED,部分性 / 继发全面性强直阵挛Carbamazepine, phenytoin, valproic acid (sodium valproate ), phenobarbital and primidone are all effective CBZ drug of choice所有的全面性发作:Valproate; drug of choice失神发作:Valproate, Ethosuximide,Best first AED,婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性Eg: Dravets syndrome ( severe myoclonic epilespy of chiildhood) usually presents with hemiconvulsion.Infantile spasm:Pattern can change from generalised to partial seizures,Best first AED,疗效:如果痫性发作无法分型或分类Valproate, lamotrigine or topiramate, Levitiracetum,Best first AED,耐受性:Valproate Newer AEDs are costly compared older ones,Newer AEDS,新药的真正优势?是否可以替代传统药物?新药的高价格是否提示具有高疗效?我们如何应用新药?,Newer drugs,No 疗效 主要区别在于副作用 另一区别是药物的相互作用Drug choice should be tailored to the patient,可用于部分性癫痫的新型AEDs,Lamotrigine拉莫三嗪, Oxcarbazepine奥卡西平, Clobazam氯巴占, Gabapentin加巴喷丁 and Topiramate妥泰 疗效与卡马西平或苯妥英相当,新药的耐受性,GabapentinLevetiracetumLamotrigineOxcarbamazepineTiagabineTopiramateVigabatrin,耐受性好,治疗中止率高,对认知的影响,LevetiracetumLamotrigineTiagabine,无显著差异,药物起效时间? 稳态时间,AEDs达稳态的时间,不恰当的药物选择与癫痫发作Wrong selection of drugs can worsen seizure,药物 综合征Carbamazepine Absence epilepsy Juvenile myoclonic epilepsy Progressive Myoclonus E. Phenytoin Absence epilepsy Progressive Myoclonus E Phenobarbitone Absence epilepsy Benzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome,AEDs可导致加重的癫痫综合征,药物综合征Vigabatrin Absence epilepsy Epilepsies with myoclonusGabapentin Absence epilepsy Epilepsies with myoclonusLamotrigine Severe myoclonic epilepsy Juvenile myoclonic epilepsy,AEDs可导致加重的癫痫综合征,单药治疗的初始选择,特发性全面性癫痫 （expert committee）,如丙戊酸无效,丙戊酸单药治疗无效 拉莫三嗪单药治疗可能也无效 (Nicolson et al. 2004) 选择妥泰或左乙拉西坦可能更好.如仅为GTCS发作选择广泛 可添加卡马西平或奥卡西平,部分性癫痫( expert committee),ILAE /AES Guidelines,According ILAE treatment guidelines,一代AEDs ：carbamazepine, phenytoin对部分性发作单药治疗有效，丙戊酸可能同样有效According to AAN/AES subcommittees, 新型 AEDS中 lamotrigine, oxcarbazepine, and topiramate 但要治疗有效ILAE 已把 gabapentin和 vigabatrin 作为单药治疗选择.,部分性癫痫药物的选择,如卡马西平有效但耐受性差可选oxcarbazepine or lamotrigine. 如carbamazepine 无效Levetiracetam or topiramate 可能比gabapentin or lamotrigine 更有效valproate 可试用,育龄妇女，没有生育并且不打算受孕,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,妊娠或哺乳期妇女,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,不伴有严重内科疾患的老年病人,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,伴有抑郁症的患者,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,癫痫药物的联合应用,Is treatment justified?When to start treatment?How to start drug treatment?Which AED?Risks associated AED treatment?Which dosage?When should AED combinations be used?How long should treatment be continued?,单药治疗与多药治疗?,单药治疗可控制 60% 何时开始联合治疗?2种单药治疗失败后!,药物抵抗性癫痫,如果患者2-3单药治疗失败:多药 联合治疗加用哪种药物？,全面性癫痫的联合用药,部分性癫痫的联合用药,如何联合治疗?,不同机制药物联合用药:, e.g. a sodium channel blocker (carbamazepine) with a GABA-ergic agent (valproate);利用药物间相互作用联合: e.g. valproate and lamotrigine.(enabling lower doses of lamotrigine to be used);避免同一机制或药代影响不良的药物联用: e.g. Carbamazepine and phenytoin Carbamazepine and Lamotrigine,如联合治疗失败,手术!如手术不考虑重新考虑联合治疗是否是 control,癫痫的药物治疗,Is treatment justified?When to start treatment?How to start drug treatment?Which AED?Risks associated AED treatment?Which dosage?When should AED combinations be used?How long should treatment be continued?,选择适当的剂量,药物剂量是否适当与种类是否适当一样重要!有些药物需要逐渐加量 e.g. CBZ, LTG, TPM and TGB剂量的应用应该个体化血药浓度的检测对剂量的调整有指导意义,AEDs间的相互作用,AEDs间的相互作用,新AEDs 对老