医学遗传学课(线粒体遗传)-nppt课件VIP

.,1,第六章线粒体遗传病,1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人的mtDNA序列,1987年，Wallac，mtDNA突变可引起疾病,1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体),1894年，首次发现,1963年，Schatz，分离到完整的mtDNA,.,2,mtDNA的结构特征,线粒体是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的细胞器。其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传,.,3,线粒体基因组特点线粒体基因组全长16569bp；不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。,.,4,线粒体基因组构成mtDNA分为编码区与非编码区编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。非编码区（Dloop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。,.,5,编码区为保守序列，包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）22个基因编码线粒体中的tRNA13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。,.,6,线粒体基因组遗传半自主性,.,7,线粒体的复制,线粒体DNA的复制：D环复制、复制、滚环复制等,线粒体的复制分裂、芽生等,.,8,线粒体基因的突变,点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变的修复,.,9,点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变的修复,.,10,mtDNA点突变2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因1/3点突变发生于编码mRNA的基因,.,11,点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变的修复,.,12,缺失、重复大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。常见缺失848313459863716073438914812,.,13,点突变大片段重组mtDNA数量减少AD或AR遗传，与nDNA有关。mtDNA突变的修复,.,14,点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变的修复,.,15,mtDNA突变率比nDNA高1020倍，其原因：基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤mtDNA复制频率较高，复制时不对称缺乏有效的DNA损伤修复能力,.,16,线粒体疾病的遗传,一、母系遗传（maternalinheritance）母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。,.,17,二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有210个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。,.,18,三、异质性同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。异质性（heteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA。同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。,.,19,四、阈值效应突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。阈值:能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的最少数量。,.,20,五、不均等的有丝分裂分离,细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。,.,21,线粒体基因突变与线粒体基因病,对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发性肌阵挛、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）,.,22,Leber遗传性视神经病(LHON),Leber遗传性视神经病一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。,首先报道本病的LeberT医生,.,23,Leber遗传性视神经病(LHON),典型的LHON首发症状为视物模糊，接着在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。患者多在1820岁发病，男性较多见。诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。,.,24,Leber遗传性视神经病(LHON),三种突变类型常见MTND1LHON3460AMTND4LHON11778AMTND6LHON14484C,纯质性常见杂质性LHON家族中阈值水平70%,.,25,线粒体碱基替换疾病的命名包括三部分内容：如MTND4LHON11778A,线粒体基因突变,NADH-CoQ氧化还原酶4(ND4),描述临床特征的疾病字母缩略词,突变位点,.,26,一个LHON的典型系谱,.,27,.,28,MERRF综合征,MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状：,RRF（碎红纤维）：肌肉细胞中含有大量异常的线粒体堆积物，可被特殊染料染成红色,阵挛性癫痫的短暂发作共济失调肌病轻度痴呆耳聋脊髓神经退化等。,.,29,MERRF综合征,MTTK*MERRF8344G,神经和肌肉细胞中90%的线粒体存在MTTK*MERRF8344G突变就会出现典型的MERRF症状,AG,8090%患者mtDNA的tRNALys基因的第8344位存在AG突变,.,30,KSS综合征,KSS综合征又称慢性进行性眼外肌麻痹，常见临床表现：,进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性心肌电传导异常共济失调耳聋痴呆糖尿病,大多数病例为散发，发病年龄低于20岁，常于确认后几年内死亡,.,31,KSS综合征,KSS的病情轻重依赖于杂质性的程度及突变线粒体的组织分布:肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时，可发生所有KSS的临床特征杂质性较低时，进行性外肌麻痹是主要症状造血干细胞中大量存在缺失或(和)重复的线粒体基因组时，引起一种早发且致命的Pearson综合征,线粒体DNA突变为：大片段缺失（1000bp）和DNA重复,.,32,MELAS综合征,MELAS综合征又称线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征，临床表现：,40岁前出现复发性休克肌病共济失调肌阵挛耳聋痴呆,突变点：MTTL1MELAS3