ARB在肾脏病中的应用

ARB在肾脏病中的应用: 何时开始？何时暂停？何时重新启用？,梅 长 林解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科,ARB在CKD治疗中具有显著的地位与作用,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南,ARB和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用, 该类药物应常规用于降压联合治疗中。,血管紧张素II受体的生理效应,ARB,AT1,AT2,调节细胞凋亡扩张血管抑制生长,血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,= AT1 受体,= AT2 受体,入球动脉,出球动脉,以AT2为主,以AT1为主,ARB延缓肾损害进展的机制,改善肾脏血流动力学降低血压，间接改善肾小球内的“三高”扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，直接降低肾小球内“三高”阻断Ang的致肾小球硬化作用 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力调节肾小球基底膜硫酸类肝素 合成，降低对大分子的通透性减少足细胞VEGF表达 改善内环境和循环功能 提高机体对胰岛素的敏感性 改善心功能,ARB在肾病治疗中，是否存在困惑呢？,ARB在肾病应用中的问题,何时开始使用?,何时开始使用ARB？,伴有血压升高（130/80mmHg ） 的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者，伴/不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿（ACR 30300mg/g）或大量蛋白尿（ACR300mg/g）非糖尿病肾病：蛋白尿（ACR 200mg/g）降压目标尿蛋白1g/24h，BP 125/75mmHg尿蛋白1g/24h，BP 130/80mmHg,ARB降低CKD危险体现于各种人群,各种蛋白尿基线水平,1,肾功能的各个阶段,2,各种血压基线水平,3,各种肾脏疾病,4,Lozano JV, et al. Nephrol Dial Transplant,2001;16:85-89.,前瞻性、开放、多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE 30300mg/24h）所有患者给予氯沙坦50-100mg/d,ARB减少2型糖尿病微量白蛋白尿,多元回归分析显示在UAE下降的相关因素中，仅4%能用收缩压及HbA1c的改变来解释。,氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外,RENAAL研究设计,多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究1513例2型糖尿病伴白蛋白尿(ACR300mg/g)患者随机接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰剂平均随访3.4年主要终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡次要终点：心血管原因的死亡和致残,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,0,12,24,36,48,月,平均改变（%）,60,40,20,0,20,40,氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平,安慰剂 (+CT) 762632529390130氯沙坦 (+CT) 751661558438167,共降低 35%P25%) up to 54 months after stopping ACEi/ARB. Data presents changes as mean eGFR in selected patients with advanced CKD.,暂停ACEI/ARB后对血压、尿蛋白的影响,Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,CKD患者适时停用RASI有益,Discontinuing RAAS inhibitors in the late stages of progressive renal disease， including DN， may have a salutary effect on renal function and delay the need for dialysis,Nephrol Dial Transplant. 2010 Apr;25(4):1344-5,何时重新启用?,ARB可改善高血压患者心脑血管预后,LIFE研究 在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显著降低13%，卒中发生率降低25%。SCOPE研究 在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。JIKEI HEART研究 高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40%。,Mancia G,et al. Journal of Hypertension, 2007, 25:17511762,氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚,内膜中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183,氯沙坦有效逆转原发性高血压LVH,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变 (%),p0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,LVH指标：Cornell product:QRS(RaVL+SV3)mmms Sokolow-Lyon :SV1+RV5 or V6mm,氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,ARB在CKD患者中是否也有心脑血管保护作用？,Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441,单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周，评估主动脉粥样硬化性损伤*P0.05 vs 对照组P0.05 vs 单侧肾切除组P0.05 vs 单侧肾切除+氯沙坦组,对照组,单侧肾切除组,单侧肾切除+氯沙坦组,单侧肾切除+肼苯哒嗪组,损伤面积(m2103),*,*,氯沙坦的抗动脉粥样硬化作用,氯沙坦减少糖尿病肾病患者因心衰所致的首次住院,0,12,24,36,48,月,事件%,762,685,616,375,53,751,701,637,388,74,P (+ 传统治疗),L (+ 传统治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,32%P=0.005,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,氯沙坦在肾功能不全时仍可显著减少因心衰所致的首次住院,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,血清肌酐:1.6-2.0mg/dl,研究月数,血清肌酐:2.0-3.6mg/dl,研究月数,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,心衰首入院发生率%,心衰首入院发生率%,氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚,随机、双盲、对照研究入组患者分别随机接受氯沙坦（50mg/d）、氨氯地平（5mg/d）和依那普利（5mg/d）治疗6个月,终末期肾病患者接受氯沙坦治疗后，其左心室质量指数（LVMI）较接受依那普利及氨氯地平治疗者明显降低（P=0.0257）,Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261,氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚,除LVMI外，患者的室间隔+左室前壁（IVS+PW）厚度、舒张末期容积指数（EDVI）、下腔静脉弹性指数（CI）和左室射血分数（EF）均有不同程度地改善。,Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261,ARB减少血透患者心血管事件,Takahashi A ,et al. NDT,2006,21:25072512,80例维持血透患者，平均随访19.41.2（月）坎地沙坦 4-8mg/d vs. 安慰剂,荟萃分析：ACEI/ARB可改善 血透患者 左心室质量指数,Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630,荟萃分析：ACEI/ARB对减少血透患者心血管事件的影响,Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630,ARB显著改善CAPD患者病理性心脏重塑,45例维持腹透6个月以上的ESRD患者对照组：非ACEI/ARB降压药物；治疗组：坎地沙坦或缬沙坦,EF：射血分数 IVSDT：室间隔舒张末期厚度 VPWDT：左室后壁舒张末期厚度 LVDD：左室舒张末期直径 * 相对基础值，P0.05,Shigenaga A, et al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40,ARB对CAPD患者的心血管保护作用,Shigenaga A, et al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40,ACEI/ARB保护残余肾功能,来自USRDS（美国肾脏数据系统）的20000例透析患者（HD&PD）随访1年，分析与残余肾功能（RRF）丧失的相关因素,残余肾功能丧失定义：尿量200ml/24h,Moist LM,et al. J Am Soc Nephrol,2000;11: 556564,ARB保护PD患者残余肾功能,34例CAPD患者 治疗组：缬沙坦；对照组：非ACEI/ARB类降压药物 两组血压均130/80mmHg,Suzuki H,et al.Am J Kidney Dis,2004;43:1056-64,RASI减少腹膜纤维化,Sun J,et al. Nephrology,2010; 15:2732,# 与对照组相比，P0.05* 与基础值相比，P0.05,何时重新启用？,血液透析及腹膜透析