局部麻醉药的研究

局麻药神经毒性的研究进展,局麻药简介局麻药的分类和构效关系局麻药的作用机制局麻药神经毒性的影响因素展望,局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称局麻药.在保持清醒的情况下，可逆地引起局部组织痛觉消失.一般的局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失.局部麻醉药主要包括酯类和酰胺类.其中酯类麻醉药主要有普鲁卡因和丁卡因等，酰胺类主要包括利多卡因和布比卡因等.,分类和构效关系,芳香基团,中间链,氨 基 团,亲脂疏水的主要结构与麻醉药的脂溶性相关,决定局麻药的亲水疏脂性，影响药物分子 的解离度,由酯键或酰胺键组成，决定局麻药的分类.代谢途径并影响作用强度一定范围内链长者麻醉强度增加,分类与构效关系依中间键不同，局麻药可分为两大类 酯类：普鲁卡因 氯普鲁卡因 丁卡因 酰胺类：利多卡因 布比卡因 罗哌卡因依作用实效不同，局麻药可分为三大类 短效：普鲁卡因 氯普鲁卡因 中效： 利多卡因 长效： 丁卡因 布比卡因 罗哌卡因,局麻药的作用机制,局麻药能阻止产生动作电位所必需的钠离子内流，因而引起局部麻醉作用。关于局麻药如何阻止钠离子内流的学说较多。目前公认的是受体学说：局麻药通过对细胞膜电压门控钠离子通道的直接作用，从而抑制钠内流，阻断动作电位的产生。,局麻药的亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。局麻药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障，因此对脂溶性的要求与全身麻醉药不同。局麻药作用于神经细胞膜上Na通道内口，必须要有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。而为了保持较高的局部浓度，维持相当长的作用时间，药物的脂溶性又不能太大，否则将易于穿透血管壁，被血流带走，使局部浓度很快降低。亲水性胺基部分通常为叔胺结构，既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na通道受点部位结合的结构基础。因此，局麻药的亲脂性部分和亲水性部分必须保持适当的平衡。,自 1860 年第一个局部麻醉药可卡因从古柯叶中成功提取，并在1884年首次成功应用于眼科手术的表面麻醉。期间，氯普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比可以、罗哌卡因以及左旋布比卡因等一系列毒性更低，治疗指数更高的局麻药相继发明，并获得良好的临床效果，但同时也有越来越多的患者因使用局麻药而出现神经并发症的报道。,自 1958 年GOLDman报道了第一例应用利多卡因引起的罕见毒性反应以来，局麻药潜在的神经毒性引起麻醉医师广泛关注。短暂性神经功能障(Transient neurologic symptoms,TNS) 被认为是椎管内麻醉后最常见的神经并发症。TNS出现在椎管内麻醉作用消失、神经功能完全恢复后的数小时至 24h 内，临床症状表现为臀部疼痛并且向双下肢放射，疼痛的程度由轻度到重度不等，通常在 5d 内自然消失。,Zaric等在2009年发表的荟萃分析中，对 16 个试验进行分析，在接受椎管内麻醉的 1467个患者中，共有125例出现了TNS症状。使用利多卡因做脊髓麻醉的确会增加发生TNS的危险，但无证据指出这种疼痛与任何神经病变有关，而且这种神经症状会在术后5d内自动消失。,局麻药神经毒性的影响因素,1、 局麻药的化学结构和种类：局麻药根据其中间链的化学结构可分为酯类和酰胺类，其亲脂性的结构不仅决定了局麻药对神经细胞具有毒性，而且在体外培养的非神经细胞如人类T-淋巴瘤细胞中也观察到了毒性作用。Werdehausen等对八种不同的局麻药( 包括 2种酯类和 6 种酰胺类) 的细胞毒性进行观察，发现所有局麻药均存在毒性作用，低浓度时可引起细胞凋亡，而高浓度时以细胞坏死为主要表现。,2、局麻药的剂量,局麻药超极量使用被公认是发生毒性反应的一个重要原因，但即使在临床使用剂量范围内，仍可观察到神经功能障碍的发生。Zhong等通过放置鞘内导管，每间隔90min 对各实验组大鼠进行一次不同剂量罗哌卡因的追加给药.在连续给药48h 后，观察到在临床使用剂量范围内罗哌卡因即可引起显著的神经损伤，表现为脊神经膜磷脂和轴突的空泡化改变，神经细胞凋亡集中于后根及邻近白质，故认为即使是目前被认为安全性最高的罗哌卡因也存在剂量依赖性的神经毒性。,3、局麻药的浓度和容量,椎管内使用局麻药的浓度和容量是影响麻醉效果和麻醉平面重要因素，但使用高浓度局麻药时所引起的神经功能障碍是一个不容忽视的问题。Takemani 等在大鼠椎管内注射不同浓度的普鲁卡因、布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因，结合行为学和形态学的观察，证实了四种药物高浓度时均具有神经毒性，且以布比卡因组为著。随后，他们以相同的药物浓度观察不同容量对神经细胞的毒性作用，发现0.24ug/L普鲁卡因即可对脊神经后根产生毒性作用，当容量增大到0.48ug/L时，脊神经后根和后柱都出现严重的神经损伤，损伤程度较左旋布比卡因组严重，而罗哌卡因组最轻。,4、局麻药的作用时间,随着人们对无痛要求的逐步提高，经硬膜外病人自控镇痛(Patient epidural controlled analgesia.PECA)已经成为分娩镇痛和术后镇痛的主要方式之一，取得良好的镇痛效果，减少术后并发症，缩短住院时间。但随着椎管内应用局麻药时间的延长，由此引起的神经功能障碍也成为局麻药安全性考量的一个重要因素。,5、局麻药的比重,施行椎管内麻醉时为了强调控制麻醉平面或者有意将麻醉效果控制在某一部位时，麻醉医师常在局麻药中加入葡萄糖以增加药物比重。理论上认为，高浓度的葡萄糖本身具有神经毒性作用。Hashimoto等通过动物实验证实，10%葡萄糖本身并不具有神经毒性，组织学发生的轻微改变也仅局限于微导管置入部位，可能与操作损伤有关。但与利多卡因联合使用时，则可能加重利多卡因诱导的神经毒性。,6、辅助药物的应用,为延长局麻药的作用时间，增强其阻滞效果，同时减少局麻药的大量应用由此带来的不良反应，麻醉医师常联合应用如肾上腺素、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、可乐定、氯胺酮、咪唑安定等药物，这些药物是否本身具有神经毒性作用呢? 大量研究证实，舒芬太尼、可乐定本身虽存在潜在轻微的毒性作用，但并不增加神经细胞凋亡的发生。高浓度吗啡可活化神经胶质细胞，其对神经损伤可能具有一定保护作用。而利多卡因联合氯胺酮和咪唑安定则可能通过线粒体介导的内源性凋亡通路诱导神经细胞凋亡。肾上腺素可收缩给药部位血管，达到延长局麻药作用时间的作用，但却容易造成脊髓缺血，且局麻药长时间作用于局部，从而加剧神经毒性的发生。研究证实椎管内单独应用肾上腺素并不引起神经毒性，但与局麻药合用，则可增强局麻药诱导的神经毒性，表现为脑脊液中谷氨酸的持续增加，神经元空泡化改变。,展望,神经阻滞麻醉是临床最常用的麻醉方式之一，局麻药的安全性十分重要。目前研究多集中于局麻药脂质体包裹剂型、纳米缓释剂型、PLGA 缓释剂型等新