临床试验的设计和评价.ppt

,临床试验的设计和评价,中山大学肿瘤医院临床试验研究中心张阳,学习目的,了解临床试验的概念了解ICH-GCP的概念了解临床试验方案的主要内容了解临床试验的各期别概念了解临床试验的主要设计原则了解临床试验的评价内容,临床试验的定义,临床试验的定义,什么是临床试验?临床试验是在人体上进行的医学试验可理解为严密的临床观察,属于临床科研的范畴。,临床试验管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）,是临床试验设计、实施、执行、监查、稽查、记录、分析和报告的标准，它为数据和所报告结果的可信性和准确性提供了保证，并保护试验受试者的权利、完整性和机密性。,GCP的历史发展,Tusekegee梅毒研究（1932-1972）磺胺酏剂(含二甘醇)事件（1937）联邦食品、药品和化妆品法(1938）纳粹集中营试验（1939-1945）纽伦堡法案（1947）首次提出知情同意，保护受试者美国NIH第一部联邦政策（1953）反应停事件（1960）赫尔辛基宣言（1964）指导临床试验的原则贝尔蒙特报告（1979）确立伦理三个基本原则美国联邦人体研究试验法律（1980）WHOGCP（1995）ICH-GCP（1996）,ICH的概念,TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用药物注册技术要求国际协调会议,ICH成立背景,许多国家在六、七十年代分别制定了各自的药品注册的法规、条例和指导原则。各国药品注册的技术要求不同，以至制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起ICH,ICH,ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。-安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验）-质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等）-有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等）-综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等,药物临床试验/研究的定义(ICHGCP),在人类受试者进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。,临床试验方案,临床试验方案设计的重要性,确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确结论是否可靠,临床试验方案（Protocol）,详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德,临床试验方案（Protocol）,由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。GCP规定了临床试验方案应包括的内容,临床试验研究方案的内容（I）,临床试验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准,临床试验研究方案的内容（II）,治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证,临床试验研究方案的内容（III）,伦理学要求数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献,1.首页,题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究-一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral*TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers.方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO,2.方案摘要,题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程,3.背景,试验的意义疾病发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效,4.试验目的,试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确,4.试验目的,目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,研究终点,不同治疗领域和疾病有不同的主要研究终点主要研究终点通常只有一个次要研究终点可以有多个,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,药物临床试验的分期,新药的临床试验分为I、II、III、IV期I期:临床药理学毒理学研究II期：疗效的初步临床研究III期：全面的疗效评价IV期：上市后的监测,期,期,期,期,药物临床开发过程,新药第一次作用于人体，评价安全性,对治疗作用的初步评价,进一步评价有效性和安全性,上市后的研究,药物临床试验的分期,I期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。,期临床试验,研究内容人体耐受性试验(tolerancetrial)人体药代动力学试验(pharmacokineticstrial),期临床试验(人体耐受性试验),研究目的观察人体对新药的耐受程度（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），得到人体能够耐受新药的剂量范围，为期临床试验提供参考的给药剂量范围。,设计要点1、单次给药耐受性试验设计起始剂量估计；最大剂量的估计；递增方案（爬坡试验）最大耐受剂量终止试验标准受试者例数2、多次给药试验设计试验预设组及剂量；疗程与间隔,期临床试验(人体耐受性试验),研究目的和内容目的：考察新药在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征，求算主要药动学参数（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls、AUC等），为期临床试验提供该新药给药方案。内容：单次给药药代动力学试验多次给药药代动力学试验,期临床试验(药代动力学试验),II期新药临床试验,治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验,III期新药临床试验,治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,IV期新药临床试验,新药上市后；由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,临床试验统计原则,设计原则随机：保证受试者情况在各组间的均衡性盲法对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果,随机（AllocationatRandom）,Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）,随机化原则,随机随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,设盲（Blinding）,单盲（病人不知道所用的药物是试验药还是对照药）双盲（研究者、病人都不知道所用的药物是试验药还是对照药）双盲双模拟,设盲的理由,偏性的避免：医生的偏性病人的偏性评定者的偏性,临床试验中设盲的必要性,医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。,临床试验中双盲的必要性,病人方面：心理作用知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答；影响病情。,双盲试验的困难,由于伦理问题不能进行双盲：不可行：手术与保守疗法的比较。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应对双盲有时有影响,盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定,盲法设计,开放和盲法,开放（openlabel)本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。不设对照常用于第四期临床试验。,对照（ControlGroups）,空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法自身对照：其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,B,A,Subject,设计类型,平行设计,交叉设计,Subject,A,B,B,A,5.临床试验设计,研究终点(主要,次要研究终点)分期(,II,III,IV)统计原则(A,B,C)设计类型(平行,交叉设计)假设检验类型(等效,非劣效,优效)样本量（多中心试验）,假设检验类型,等效检验非劣效检验优效检验,优效性检验,优效性试验的假设检验是无效假设H0:A药的疗效-B药的疗效备择假设H1:A药的疗效-B药的疗效结论：如P0.025,按单侧0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药优于B药；如P0.025，则拒绝H0假设，接受H1假设，可以认为A药优于B药。,假设检验无效假设H0:A药的疗效-B药的疗效-备择假设H1：A药的疗效-B药的疗效-判断结论：如P0.025,按单侧0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药不差于B药P0.025，则拒绝H0假设（或，接受H1假设），可以认为A药不差于B药非劣效性检验H0：12H1：12拒绝H0，说明试验组非劣于对照组。不拒绝H0，说明试验组不是非劣于对照组,非劣效性检验,等效性检验,等效性试验的假设检验是二个：（一）无效假设H0:A药的疗效-B药的疗效-，备择假设H1：A药的疗效-B药的疗效-（二）无效假设H0:A药的疗效-B药的疗效备择假设H1：A药的疗效-B药的疗效2000例,样本量计算,主要研究终点假设检验类型(等效,非劣效,优效)研究设计(平行,交叉设计)显著性水平（1%or5%）功效（80%or90%）其他因素（如分层；1:1or2:1ratio等）,6.研究对象的选择（受试对象的确定）,入组标准排除标准退组标准,入排标准,入选标准临床公认的疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群,入选标准,年龄、性别诊断分型、分期心肝肾功能签署知情同意,病例入选标准（例）,病理确诊的初治肺癌,病理类型腺癌年龄1875岁功能状态（ECOG）：02IIIB、IV期依从性良好，可定期随诊WBC4.0X109/L,PLT100X109ALT或AST2.5N，总胆红素、血肌酐1.5N能理解和签署知情同意书,排除标准（例）,1.妊娠及哺乳期妇女(孕龄期：HCG检查)2.伴有其它抗肿瘤治疗3.伴有活动性结核、肝炎等感染性疾病4.有其他恶性肿瘤病史5.对本药成分过敏者6.,退出试验的标准（例）,疾病进展病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出,7治疗方案,药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定非药物治疗的处理：手术、放疗、护理治疗等,7.1试验药物,名称:试验药、对照药对照药选择（应当是已在国内上市销售的药品）。（1）原开发企业的品种；（2）具有明确临床试验数据的同品种；（3）活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种（4）作用机制相似，适应症相同的其他品种,7.1试验药物,试验药物描述剂型规格储存条件,7.2随机编盲、分配方法,随机化方法：随机数字表随机信封联网随机IVRS电话随机系统编盲和揭盲的规定盲底保存,盲底的保存,随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。,紧急破盲,为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开，这称为紧急破盲。,应急信件,为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。,7.3治疗方法,剂量、给药方法与疗程剂量调整基础治疗、辅助治疗的规定（禁忌药应明确规定）,7.3.1剂量、给药方法与疗程,以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论,7.3.2剂量调整,对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量化疗试验：根据血象、不良事件等调整剂量，包括终止用药应预先规定标准和剂量,7.3.3辅助治疗,基础治疗如果是必须的应规定：如高血压、糖尿病治疗合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：放疗,7.4药物的管理,发放清点回收,8.临床试验的实施步骤,流程图：随访时间和检查项目表每项检查的具体内容、观察指标每个受试者的试验程序提前退出病人的处理,制定疗效的主要评定指标应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标尽量采用国际、国内普遍推行的疗效评定标准选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准注意标准的公认、先进、可行，并注明来源,9临床试验疗效评价,疗效指标症状体征实验室检查影像学检查(实体瘤RECIST标准,WHO标准）生存时间，疾病进展时间主要指标与次要指标全局指标：痊愈、显效、好转、无效,临床试验疗效评价（效应指标）,10.安全性评价,不良事件定义不良事件不良反应不良事件(Adversevent，)：受试者在接受药物治疗或研究时所发生的，未能预见的医疗事件，但与所用药物不一定存在因果关系。事件可以是症状、体征和实验室结果异常。不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）当一种不良事件经评价,有理由与所研究的药物有关,则称为药物的不良反应。二者的区别关键在于是否与试验用药物有关,AE,ADR,药品不良反应报告和监测管理办法中的评价方法肯定很可能可能可能无关与用药有合理的时间顺序+该药已知的反应类型+停药或减量，反应消失或减轻+？再次给药，反应再次出现+？是否可用疾病、合用药等解释？注：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示不明待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得,不良事件记录程度：轻、中、重（例如NCICTC,WHO)治疗措施：无需治疗、需处理、停药相关性：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判定起止时间：转归：,不良反应的处理及记录,11.统计分析,统计分析数据集ITT（IntentionToTreat）人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录PP（PerProtocolSet）人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）安全性人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录统计分析计划,12.试验质量控制和保证,监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序,13.伦理学要求,伦理委员会的批准获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿,14.数据收集和管理,填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管,其他,临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献,谢谢!,StudyDesign,Open-label,randomised,multicentreInternationalPhaseIIIstudyAllcentresinEandSEAsia1212subjects(selectedpopulation)Subjectswillberandomisedina1:1ratiotoreceiveeithergefitinibfollowedbycarboplatin/paclitaxelORcarboplatin/paclitaxelNoninferioritystudywithopportunitytodetectsuperiority,PFSprimaryendpoint,intensivemonitoringuntilPDAfterPDsubjectsthenfollowedupforsurvival,StudyFlow,ARMB,ARMA,SUBSEQUENTTREATMENTACCORDINGTO,INVESTIGATORDISCRETION,RANDOMISATION,Gefitinib250mgperday,a,Carboplatin/paclitaxel,doubletchemotherapyfor,amaximumof6cycles,OBJECTIVEDISEASEPROGRESSION,Discontinuationfromfirstlinestudytreatment,SCREENING,Carboplatin/paclitaxelDoubletchemotherapyforamaximumof6cycles,SURVIVALFOLLOWUP,Objectives,PrimaryProgression-freesurvivalSecondaryOverallsurvivalObjectiveResponserate(CR37:825-829.,ExclusionCriteria(1),Knownseverehypersensitivitytogefitinib,carboplatin,topaclitaxeloranyexcipientsKnownseverehypersensitivitytopre-medicationsrequiredfortreatmentwithcarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapyNewlydiagnosedCentralNervousSystem(CNS)metastasesthathavenotyetbeendefinitivelytreatedwithsurgeryand/orradiation.PatientswithpreviouslydiagnosedandtreatedCNSmetastasesorspinalcordcompressionmaybeconsiderediftheyareclinicallystableandhavebeendiscontinuedfromsteroidtherapyforatleast4weekspriortofirstdoseofstudymedicationHistoryorpresenceofanyothermalignancywiththeexceptionofbasalcellcarcinomaorcervicalcancerinsituPastmedicalhistoryofinterstitiallungdisease,drug-inducedinterstitialdisease,radiationpneumonitiswhichrequiredsteroidtreatmentoranyevidenceofclinicallyactiveinterstitiallungdisease,ExclusionCriteria(2),Pre-existingidiopathicpulmonaryfibrosisevidencebyCTscanatbaselineAnyunresolvedchronictoxicitygreaterthanCTCAEgrade2frompreviousanticancertherapyAbsoluteneutrophilcounts(ANC)lessthan2.0 x109/L(2,000/mm3),plateletslessthan100 x109/L(100,000/mm3)orhaemoglobinlessthan10g/dlSerumbilirubingreaterthan1.5timestheupperlimitofreferencerange(ULRR)Serumcreatininegreaterthan1.5timestheULRRorcreatinineclearancelessthanorequalto60ml/minAsjudgedbytheinvestigator,anyevidenceofsevereoruncontrolledsystemicdisease(eg,unstableoruncompensatedrespiratory,cardiac,hepaticorrenaldisease),ExclusionCriteria(3),EvidenceofanyothersignificantclinicaldisorderorlaboratoryfindingthatmakesitundesirableforthepatienttoparticipateinthestudyAlanineaminotransferase(ALT)oraspartateaminotransferase(AST)greaterthan2.5timestheULRRifnodemonstrablelivermetastasesorgreaterthan5timestheULRRinthepresenceoflivermetastasesPregnancyorbreast-feedingInsufficientlungfunctionasdeterminedbyeitherclinicalexaminationoranarterialoxygentension(PaO2)of14daysSymptomaticdeteriorationasjudgedbytheinvestigatorVoluntarydiscontinuationbythepatientSafetyreasonsasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaSeverenon-compliancetoprotocolasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaObjectiveprogressionofdisease,StudyMedication,Gefitinib250mgtabletorallyoncedaily,administeredcontinuouslyDoubletChemotherapyCarboplatinAUC5.0or6.0onday1every3weeksAndPaclitaxel200mg/m2onday1every3weeks,Exampleofvisitschedules,-21,1,8,22,15,31,43,DayonStudy,Intervalbetweenvisits,52,64,21,1,8,1,15,10,1,10,1,73,85,10,1,94,106,10,1,115,127,10,21,Equivalentdayof21daycycle,Equivalentcyclenumber,1,2,3,4,5,6,169,N/A,42,TumourAssessment,*,*,*,*,*,Pre-progressionfollowup,225,N/A,56,Post-progressionfollowup,Chemotherapyadministration,*,*,*,*,*,*,Gefitinibdispensing,*,*,ObjectiveProgression,ToxicityManagementGefitinib(1),FirstapproachmanagetoxicityDoseinterruptionsofupto14daysareallowed.Nodosereduction,ToxicityManagementGefitinib(2),Managetoxicity,interruptdosemax14days.NodosereductionSkin-r