COPD3

漫谈慢性阻塞性肺病（COPD）,青岛大学附属医院 呼吸科 于文成,内容,COPD概述COPD发病机制COPD病理生理COPD治疗GOLD,BOLD study, 2007:一项国际多中心（12中心 ，n=9425）基于人群的患病率研究显示，2级及以上 COPD总体患病率为10.1%（男11.8%，女8.5%），每增加 10岁患病风险增加1.94倍。,中国COPD患病率研究， 2007：在BOLD研究基础上 ，钟南山院士主持的一项中国多中心大样本基于人群的COPD患病率研究显示，40岁以上国人COPD总体患病率为8.2%（男12.4%，女5.1%）。其中35.3%无症状，仅35.1%曾被诊断为支气管炎、肺气肿或其他，仅 6.5%进行过肺功能检查 。,Buist AS. Lancet. 2007, 370(9589):741-50.Zhong NS, Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176:753-760.,慢阻肺是一种常见的慢性疾病,慢阻肺已成为主要的致死性疾病之一,WHO-GBD：1990和2010年全球主要死因比较慢阻肺已成为全球第3位死因1,1. Lozano R, et al. Lancet.2012;380(9859):2095-128.2. Fang X, et al. Chest.2011;139(4):920-9. 3. 冯玉麟, 等. 中国呼吸与危重监护杂志. 2012; 11(4): 313-316.,慢阻肺已成为中国第34位死因2,3,我国慢阻肺患者数量庞大，发生率和致死率高在中国人口十大死因中，呼吸疾病（主要是慢阻肺）在城市中约占14，居第4位；在农村中约占22，居第3位全中国每年因慢阻肺死亡的人数达128 万, 相当于每分钟就有2.5 人,慢阻肺经济负担与疾病严重程度成正相关,ClinicoEconomics and Outcomes Research 2013:5 235245、15GOLD,早期诊断早期治疗非常重要,慢阻肺在中国的流行病学特点,Nanshan Zhong.Respiratory and critical care medicine，2007，17(6)陈亚红等, 中国结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,慢阻肺诊断不足的原因:,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2):311-7.,医疗工作者相关因素：在慢阻肺确诊前5年，85%的病人由于下呼吸道症状前去初级医疗机构就诊；医疗工作者对慢阻肺指南缺乏了解；存在很多早期发现慢阻肺的机会，错失慢阻肺早期诊断的良机。我国肺功能检查在现状：普及率仍相当低；开展极不平衡。患者相关因素：慢性阻塞性疾病患者认知率；吸烟者；老龄化；生物燃料进行烹饪和取暖；低社会经济状况会。疾病异质性：COPD是异质性疾病，表现为不同的气流受限程度、症状、运动耐量以及健康状态。,慢阻肺的早期诊断未来的方向,医生的认知Doctors awareness,技师的操作Technicians operation,患者的配合Patients cooperation,慢阻肺早期诊断,Nardini et al. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:46,COPD patients,the Global Alliance against chronic Respiratory Diseases (GARD)全球抗击慢性呼吸疾病联盟,哪些人群接受慢阻肺筛查,40岁以上有症状人群，结合家族史和危险因素,通过检查肺功能，确诊疾病,无症状人群,接受问卷筛查发现具有慢阻肺高风险的人群,Nardini et al. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:46,考虑诊断COPD的关键预测因子：40岁以上人群，只要出现任何一个预测因子，即可以考虑行肺功能检查诊断是否为COPD,GOLD 2015,呼吸困难：进行性（随时间而加重）特别是在活动时加重 持续性慢性咳嗽：可以是间歇性的，也可以是干咳慢性咳痰：任何形式的慢性咳痰均提示可 能是COPD危险因素暴露史：吸烟 烟雾（燃料） 职业中的粉尘和化学物质COPD家族史,内容,COPD概述COPD发病机制COPD病理生理COPD治疗GOLD,炎症机制氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡胆碱能神经张力增高免疫紊乱,炎症细胞中性粒细胞巨噬细胞T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞上皮细胞,炎症介质LTB4IL-8 ,IL-6TNF-TGF-,COPD的发病机制,14,COPD治疗靶点,Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.,吸烟（其它刺激物）,蛋白激酶,弹性蛋白酶组织蛋白酶金属基质蛋白酶,肺泡壁破坏(肺气肿),粘液高分泌,CD8+ T淋巴细胞,肺泡巨噬细胞,上皮细胞,纤维化(闭塞性细支气管炎),成纤维细胞,单核细胞,中性粒细胞,趋化因子,戒烟尼古丁拮抗剂疫苗,抗TGF-PPAR-激动剂,TGF-结缔组织生长因子,类维生素A干细胞,黏液调节剂表皮生长因子,抗蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂金属基质蛋白酶9抑制剂,趋化因子和介质拮抗剂,抗炎治疗PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制剂PPAR-激动剂,COPD炎症引起小气道阻塞,Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.,气道内腔正常扩张受限,粘液栓阻塞小气道,淋巴滤泡,COPD炎症引起肺实质破坏,Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.,肺泡结构受到破坏,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015Hogg JC, et al. Lancet 2004;364(9435):709-721,慢阻肺气流受限发病机制1：,气道炎症导致慢阻肺气流受限进行性发展,过敏,哮喘,吸烟 、环境污染、感染,COPD,大气道小气道,小气道,气道慢性炎症（气道、肺实质、肺血管）,COPD与哮喘诱发炎症的不同点,19,COPD与哮喘诱发炎症的不同点,20,AECOPD炎症特点的比较,RANTES：调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子,1、 Bathoorn E ,et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:101-9. Epub 2009 Apr 15.2、 Saldas PF ,et al. Rev Med Chil. 2012 Jan;140(1):10-8.,22,COPD: 以炎症为核心的多因素构成的疾病,AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682,COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱,Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology 18:18,粘液腺增生,杯状细胞增生,粘液高分泌,痰中的中性粒细胞,上皮的鳞形化生, 巨噬细胞,无基底膜增厚,气道平滑肌少量增生, CD8+淋巴细胞,COPD炎症引起粘液过度分泌,Barnes PJ, et al. Pharmacol Rev 2004;56:515548.,COPD肺部炎症“溢出”，产生全身炎症和全身效应,炎症机制氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡胆碱能神经张力增高免疫紊乱,NF-B,IL-8,中性粒细胞募集,TNF-,抗氧化剂,O2-, H202OH., ONOO-,抗蛋白酶,SLPI,1-AT,蛋白酶,1-抗胰蛋白酶分泌型白细胞蛋白酶抑制剂弹力素金属蛋白酶组织抑制剂,中性粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)1,9,12颗粒蛋白酶等,COPD的发病机制,26,ICS+LABA同时针对发病机制和疾病特征的治疗,GOLD 2009Agusti AGN. Respir Med 2005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835.Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.,吸入刺激物（如香烟烟雾）,气道炎症,气促急性加重生活质量下降,28,Peter J. Barnes，Chest，2000,COPD胆碱能神经张力增高发病机制,炎症机制氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡胆碱能神经张力增高免疫紊乱,迷走神经节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,气道平滑肌及粘液腺,M3-受体(+),M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M3介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,M2-受体(-),气道内毒蕈碱型胆碱(M)受体亚型,M1-受体(+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，引起支气管收缩,烟碱受体(+),乙酰胆碱,抗 胆 碱 能 药 物,M1受体,M2受体,激动,抑制,M3受体,诱因,激动,激动,抑制,副交感神经节,平滑肌,节后胆碱能神经纤维末梢,史亮 、罗雅玲.国外医学(呼吸系统分册).2005;25(4):289-293,呼吸道胆碱能M受体,反应性高张高阻状态,M2受体功能异常的机理,正常时，调节气道平滑肌紧张性(使其降低）异常时，发生气道高反应性、反应性高张高阻状态因素： 1.嗜酸性粒细胞（EOS）神经趋化作用增强 (内源性阻断剂）,2. 病毒感染（机理尚不确定）,COPD机制中被我们“忽视” 的另一方面胆碱能机制,神经原性胆碱能非神经源性胆碱能,Cigarette smoke,上皮细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,CD8+T cell,纤维母细胞,肺泡壁破坏（肺气肿）,粘液高分泌,蛋白酶,纤维化 (小气道),中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9,Gwilt C et al. Pharmacol Ther 2007; 115: 208-222,非神经元型胆碱能系统在COPD发病机理中的地位,气道的胆碱能反应,胆碱能神经,上皮细胞,胆碱乙酰转移酶 高亲和力胆碱转运体囊性乙酰胆碱转运体,支气管收缩,乙酰胆碱,毒蕈碱受体,乙酰胆碱,乙酰胆碱的炎症效应？,神经元/神经元外乙酰胆碱,溶菌酶,hM3,h2,cAMP,ACh,支气管扩张,支气管收缩,P Casarosa,胆碱能张力可以抑制2 受体活性,胆碱能张力是COPD中唯一可逆性因素COPD患者胆碱能张力增高，抑制2-受体的活性,支气管扩张剂用于COPD的理论基础,抗胆碱能支气管扩张剂,阻力 1 半径4,迷走张力,乙酰胆碱,正常,COPD,2,乙酰胆碱,气道平滑肌迷走神经张力增高是COPD发病机制中可能的唯一可逆因素,正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。 在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素,Barnes PJ (1999),正常,COPD,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力 1/半径4,COPD发病机制,免疫紊乱学说:COPD炎症与免疫紊乱相关，获得性免疫反应（自身免疫反应）导致肺结构破坏。,炎症机制氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡胆碱能神经张力增高免疫紊乱,Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54,越来越多证据显示，慢阻肺疾病进展是T细胞介导性炎症的结果。即使戒烟多年，T细胞介导性炎症仍持续存在，由此提示免疫反应参与慢阻肺发病，慢阻肺可被认为是一种由有毒颗粒或气体诱发的自身免疫性疾病。,自身免疫反应在慢阻肺疾病发生和发展中具有重要作用,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009;4:435-59.Hogg JC, et al. Lancet 2004;364(9435):709-721,固有炎症免疫系统提供对烟草烟雾等导致的肺部持续损伤的初始保护作用1。参与固有免疫反应的细胞包括：PMNs、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和肥大细胞2。,获得性免疫需要DCs将抗原递呈给T细胞和B细胞，此过程发生于淋巴滤泡和邻近的T细胞区1。T细胞和B细胞可见于固有免疫反应发生部位，但只有出现包含GC的淋巴滤泡，才可提供组织学证据显示获得性免疫已经或正在发生1。,树突状细胞（DCs）将抗原递呈给包含生发中心（GC）的淋巴滤泡中位于T细胞和B细胞区的淋巴细胞，将固有免疫和获得性免疫反应关联起来1。,慢阻肺的自身免疫反应过程：从固有免疫到获得性免疫,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机制：包括气道炎症和迷走通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损（肺气肿）,气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩气道痉挛,气道炎症通路,内容,COPD概述COPD发病机制COPD病理生理COPD治疗GOLD,COPD气流受限的机制,小气道改变气道炎症 气道纤维化 气道重塑 气管腔粘液栓塞,肺实质损坏肺泡壁破坏弹性回缩力减低,气流受限,COPD患者气流受限的机制,Adapted from P.Barnes. NEJM 2000:343:269,COPD的气体陷闭和过度充气,气体陷闭对肺功能参数及症状的影响,肺容积及其组成,IRV,正常人,EILVEELV,TLC,IC,IC,0,20,40,60,80,100,120,140,肺容积 (% 肺总量预计值),COPD,Vt,FRC,COPD患者肺容积,TLC=肺总量; Vt=潮气量; IC=深吸气量； EILV=吸气末肺容量； EELV = 呼气末肺容量；IRV = 补吸气量； FRC=功能残气量,Dynamic Hyperinflation Demonstrated in COPD Patients,残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气,TLC：肺总量，FRC：功能残气量，RV：残气量，ERV：补呼气量，IC：深吸气量，VT：潮气量， IRV：补吸气量,ATS 2010,COPD的动态过度充气,Odonnell D EUR Respir Rev 2006:15:37-41,EELV = 呼气末肺容量,即使是轻度COPD患者EELV占TLC比例在运动后显著高于静息时,Batt et al. J Appl Physiol. 1991;70:223-230,EELV = 呼气末肺容量,气体陷闭：是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关气流受限与气体陷闭密切关联随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重,气流受限、气体陷闭与COPD进展,气道不稳定是COPD患者气道炎症反应 诱因之一,*,0,100,200,300,0,400,800,1200,对照组 压缩组,TGF-2,内皮素-1,24h,24h,*,ET-1 (pg/mL),TGF-2* (pg/mL),Tschumperlin DJ et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 28: 142-149,* TGF-2=转化生长因子,气道不稳定（反复收缩扩张）会导致气道纤维化，剪切应激和系统性炎症反应,减少小气道纤维化,延缓疾病进展,增加氧供,长效支气管扩张剂,减少气道和系统炎症,死亡率降低,R Hodder 2010,减少呼吸困难和增加运动能力,降低气道收缩减少气道弹性回缩力,更少AECOPD,降低气体陷闭和过度充气,稳定气道,抗炎特性,增加粘液清除,降低迷走张力,抗纤维化,减少心衰和呼衰,支气管扩张剂特性,非支气管扩张特性,潜在机制,持续扩张气道降低COPD死亡率,在“轻度”COPD中过度充气也很显著,Ofir D et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 622-629,Normal,Hyperinflation,发生于各个程度的COPD患者导致呼吸功增加，呼吸肌疲劳加重呼吸困难的感觉,气体陷闭导致的COPD临床后果,呼出气流受限气体陷闭,气促,活动减退,健康相关生活质量变差,健康状况下降,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,FEV1不断下降标志着COPD进展，呼出气流受限进行性加重，气体陷闭同时加重,气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一,动态肺过度充气与呼吸困难显著相关,ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184,EELV：呼气末肺容量，TLC：肺总量，Pes：食道内压，PImax：食道内压在等容测定下的最大值；VT：潮气量， VC：肺活量,因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是COPD患者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。,气体陷闭的恶性循环,气道管径,FEV1 %pred,年,FEV1的非线性下降与COPD的进展,COPD治疗，何时开始?,年龄 (years),从不吸烟,45岁戒烟,烟草易感者,炎症和结构破坏,致残,在25岁时的FEV1 值%,呼吸性细支气管炎,太迟了!,TORCH 治疗点,开始药物治疗?,GOLD 0,1,GOLD 2,GOLD 3,GOLD 4,UPLIFT GS II治疗点,内容,COPD概述COPD发病机制COPD病理生理COPD治疗GOLD,GOLD简介,GOLD是一个机构组织，于1998年成立，中文译为“慢性阻塞性肺病全球倡议”。2001 年起GOLD出炉了有关COPD 诊断、管理的策略，使其成COPD 管理的“风向标”。 GOLD 文件每年都会更新，并根据最新的研究结果和专家共识对GOLD 治疗策略进行修订。,GOLD简介,是一个策略工具-不仅仅是指南每5年修订一次2006 年 11月19日，GOLD执行委员会在日本京都颁布了2006版，是一次较大的修订。GOLD2007-GOLD2010每年有小的更新。GOLD 2011进行了较大的修订 （上海APSR）对COPD评估方式和管理的模式有了较大的更新并涵盖了2个新的章节：COPD加重期和合并症GOLD 于2014及2015年再次更新。,2015年COPD 的定义,COPD，一种常见的可预防和治疗的疾病，以逐渐进展的持续气流受限为特征，通常与气道（肺）对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增高相关。急性加重及合并症增加了疾病的总体严重程度。,COPD相关危险因素,COPD 诊断,GOLD关于COPD疾病严重程度评估的更新,COPD的肺功能分级,1995年ATS,2001年GOLD,GOLD 2006,目前尚没有充足的证据证实符合“高危期”定义（有慢性咳嗽、咳痰症状，而肺功能正常）的患者一定会进展到 I 级（轻度）COPD,2011GOLD关于COPD评估的更新,为了能确定个体化的治疗目标，GOLD（2011）对COPD 的评估分别从： 症状 气流受限程度、 急性加重风险 并发症 4 个方面进行，最后综合评估来确定疾病严重程度,2011GOLD关于COPD评估的更新,When assessing risk, choose the highest risk according to GOLD grade or exacerbation history,2次急性加重/年或FEV1 50 %预测值提示高风险COPD急性加重导致住院时患者死亡风险增加一年中1次因急性加重住院提示高风险,COPD急性加重风险评估：主要依据急性加重史和肺功能检查,75,依据急性加重史和肺功能检查,GOLD. 2014,2014年新增,COPD评估工具：评估当前及未来的风险,76,2013年新增：有利于发现COPD临床控制不佳的患者，也可以作为追踪治疗的效果的客观指标之一,GOLD. 2011GOLD. 2013GOLD. 2014,根据肺功能检测结果，将气流受限严重程度分为4级，临界值分别为80%，50% ，30% 预测值,COPD气流受限严重程度评估方法（基于支气管扩张剂后FEV1）,77,GOLD. 2014,2015GOLDCOPD 评估,CATCOPD对健康及生活的影响评估/ Cut-point：10,COPD 评估测试(CAT),得分范围 0-40,CAT评分与COPD患者临床表现之间的关系,黄绍光, 呼吸新视野2011;4(1),改良英国MRC呼吸困难指数（mMRC）,6分钟步行试验,评估慢性疾病患者运动能力的一种方法要求患者在平直走廊里尽可能快地行走6min1级：450米3-4级接近正常或达到正常,BODE指数(body mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index, BODE index)是2004年提出的一个预测COPD患者病情及预后的新的多维分级系统包含四个变量：体质指数( the bodymass index,B) 、气流阻塞程度( the degree of airflow obstruction,O) 、呼吸困难( dyspnea,D)及运动能力( exercise capacity, E)。近年来的研究发现，BODE指数可以有效预测COPD患者的病情及预后，提供更多有价值的预后信息，并能评估肺康复、肺减容术、肺移植术等的治疗效果，评价COPD患者的生活质量。,BODE指数,2015GOLDCOPD 评估,2015GOLDCOPD 评估,COPD急性加重高风险： 既往急性加重史：既往1年2次 气流受限程度：GOLD 3及以上 既往1年曾因AECOPD导致住院,N Engl J Med. 2010. 363:1128-38.,2015GOLDCOPD 评估,症状较少 低危,症状较多 低危,症状较少 高危,症状较多 高危,COPD合并症对预后会产生显著的影响,COPD 患者下列合并症风险增加: 心血管疾病骨质疏松呼吸道感染焦虑和抑郁肺癌感染代谢综合征和糖尿病这些合并症将影响患者的住院和死亡，应该积极确诊患者的合并症并给予适当的治疗。,87,GOLD. 2011GOLD. 2014,2011版以后增加了“COPD和合并症”的章节。,COPD 特点及鉴别诊断,COPD稳定期管理,2011GOLD关于COPD稳定期治疗的更新,IV级: 极重度,III级: 重度,II级: 中度,I级: 轻度,规 律 使 用 一 种 或 多 种 长 效 支 气 管 扩 张 剂 康 复 治 疗,反复急性发作，可吸入糖皮质激素,积 极 控 制 危 险 因 素; 流 感 疫 苗 按 需 应 用 短 效 支 气 管 扩 张 剂,如有慢性呼吸衰竭,可长期氧疗 考虑手术治疗,GOLD 2006,GOLD 2011关于稳定期COPD的药物治疗,2011GOLD关于COPD治疗方案的更新,就具体治疗方案而言，GOLD 2011与 GOLD 2006的主要区别在于 ：吸入长效抗胆碱能受体药物及吸入激素/支气管舒张剂联合制剂在COPD 稳定期治疗中的地位得到提高,COPD稳定期管理要点,COPD急性加重期管理,96,急性加重是慢阻肺的重要临床事件，呼吸症状加重，需接受医学干预。 GOLD 2001,一种急性起病的事件，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并导致需要调整药物治疗方案。 GOLD 2015,Pauwels RA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(5)1256-1276Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2014）P40,Exacerbations of respiratory symptoms requiring medical intervention are important clinical events in COPD.,An exacerbation of COPD is an acute event characterized by a worsening of the patients respiratory symptoms that is beyond normal day-to-day variations and leads to a change in medication.,慢阻肺急性加重定义：从GOLD 2001到2015,定义基于对症状的变化,97,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,慢阻肺急性加重是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和或痰液呈脓性)，超出日常的变异，并且需要改变药物治疗。,慢阻肺急性加重定义：首部针对慢阻肺急性加重的专家共识(2014),98,慢阻肺急性加重定义：2014 ACCP/CTS指南：预防慢性阻塞性肺疾病急性加重,慢阻肺急性加重是一种需要接受抗生素和/或全身糖皮质激素治疗的临床事件，其严重程度以接受医疗服务的场所为特征。轻度急性加重为需调整支气管舒张剂或吸入性糖皮质激素治疗中度急性加重为下呼吸道事件，需接受抗生素和/或糖皮质激素治疗重度急性加重为需急诊就医或住院治疗,Criner GJ, et al. Chest 2014 online,99,2014 年ERS AECOPD 指南推出新定义,AECOPD是一种临床除外诊断。COPD患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性）。临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异病因。 通过以下治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。,99,GOLD2015慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,我国调查, 慢阻肺每年约发生急性加重亿人次，急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素,也是慢阻肺患者医疗费的主要支出部分。国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币,慢阻肺急性加重的影响,急性加重导致住院的COPD患者长期预后很差，5年死亡率约为50%。（更新） 预后不佳的独立危险因素包括：高龄、低BMI、合并症、既往AECOPD住院史、AECOPD的临床严重度和出院后需长期氧疗。 呼吸道症状多而重，生活质量差、肺功能差、活动耐力差、CT示肺密度低和支气管壁增厚也与AECOPD后患者长期生存率降低相关。（更新）,症状和肺功能恶化,生活质量下降,慢阻肺急性加重的危害,经济负担加重,肺功能下降加速,死亡率增加,急性加重,GOLD 2013,COPD急性加重,并非短期影响，需6周才能恢复到基线并非局部影响，可引起显著的身体状况的下降并非费用不高，常是医疗消费的主要部分并非安全，占医院死亡率的 10%-30%,慢阻肺急性加重的诱发因素,许多因素可以促发COPD急性加重，其中最普遍的是呼吸道感染：细菌、真菌、病毒等2015年GOLD承认空气污染的爆发同样可以触发COPD急性加重，并增加住院率和死亡率。中断治疗。,AECOPD诊断特点,105,AECOPD的诊断和鉴别诊断,肺炎 肺栓塞 气胸 胸腔积液 充血性心力衰竭 心律失常,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2015,诊断： 唯一依靠患者急性起病和症状加重的临床表现（呼吸困难、咳嗽、多痰），这些变化超出正常的日间变异。,鉴别诊断：,106,目前，慢阻肺急性加重的诊断完全依赖于临床表现。 慢阻肺急性加重是一种临床除外诊断。,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志2014;34(1):1-11,*如肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。,慢阻肺急性加重的诊断,COPD急性期管理,AECOPD的诊断和评估,COPD急性期管理,AECOPD的诊断和评估,就医或住院的潜在指征,相关辅助检查,GOLD指南(2015)无明确分级标准AECOPD的评价基于病史、体征及实验室检查超过80%的患者可以在院外治疗,-GOLD 2015,评估,分级,-GOLD 2015,COPD急性期管理要点,降钙素原 III可做为细菌感染标志物指导抗生素使用抗生素推荐疗程通常5-10天，使用指征如下：（更新）呼吸困难加重伴脓痰且痰量增多（Evidence B）呼吸困难加重伴脓痰；或痰量增多伴脓痰（Evidence C）需机械通气（有创/无创） （Evidence B）,SABA是首选急性期增加短效支扩剂剂量，特别是雾化给药时患者的主观改善更明显系统回顾显示SABA气雾剂（加或不加储雾罐）或雾化给药对肺功能改善的影响无差异，病情较重者雾化给药更方便茶碱或氨茶碱仅考虑在对短效支扩剂治疗反应不佳的部分患者中使用。其不良反应明显，对肺功能和临床终点的改善作用较小且不尽一致。,短效支气管扩张剂,糖皮质激素,其他,抗生素,利尿剂 抗凝治疗合并症治疗营养支持,AECOPD的药物治疗氧疗：根据患者血氧情况调整并维持氧饱和度为88%-92%。,1. GOLD Report 2011.p42.2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.3. Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,GOLD 2011指南推荐,GOLD 2011指出 1： 临床研究显示COPD急性加重患者全身使用糖皮质激素可以缩短恢复时间，改善肺功能（FEV1）和低氧血症（PaO2）（A类证据）,降低早期复发风险、减少治疗失败的概率，缩短住院时间。推荐使用强的松30-40mg/日，疗程10-14天（D类证据）。首选口服糖皮质激素。也可单独雾化吸入布地奈德，替代口服激素治疗2，3。,2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素的更新,推荐应用泼尼松龙每天30-40mg治疗10-14天（证据D） 推荐应用泼尼松龙每天40mg治疗5天（证据B）,替换,ICS/LABAGOLD指南推荐的C/D级患者的一线治疗选择,Long-term treatment with inhaled corticosteroids added to long-acting bronchodilators is recommended for patients at high risk of exacerbations.-全球慢阻肺防治创议（GOLD）2014，第32页,1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20132. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.,ICS/LABA能改善FEV1占预计值%60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率。 -中国慢阻肺诊治指南2013,在FEV160%预计值的COPD患者中，规律使用ICS可以改善症状、肺功能和生活质量，并减少急性加重的次数 -全球慢阻肺防治创议（GOLD）2015,哮喘与慢阻肺重叠综合症（ACOS）,ACOS,COPD合并症,COPD合并症2015更新点,120,吸 烟,生物燃料,肺 炎,肺 癌,“溢出”,肺部组织炎症,骨骼肌衰弱恶液质,心血管疾病：缺血性心脏病，心力衰竭，高血压,代谢性疾病：糖尿病代谢综合征肾脏疾病,骨骼疾病：骨质疏松，骨质减少,系统性炎症细胞因子： IL-,IL-8,TNF急性炎性蛋白：C 反应蛋白异常淋巴细胞,慢阻肺的主要合并症,一、 心血管疾病（CVD）二、 慢阻肺合并肺动脉高压（PH）三、 慢阻肺合并静脉血栓栓塞性疾病四、 骨质疏松 五、 焦虑和抑郁 六、 肺癌 七、 感染 （肺炎，肺结核）八、 代谢综合征和糖尿病 九、 支气管扩张十、 慢阻肺与肺纤维化,121,一、心血管疾病（CVD）,CVD 常见类型：缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动和高血压。CVD在肺功能正常人群中的发病率为 4%，慢阻肺患者中的发病率为 13%。 CVD是慢阻肺的主要合并症，与慢阻肺共存的最常见疾病。心脏和肺脏中单个器官功能紊乱能影响另一个器官。原因：慢阻肺与心血管疾病都是常见病，有共同危险因素，如吸烟等，发病机制类似；(2)继发于肺部疾病的心血管疾病，如继发性肺动脉高压和肺源性心脏病。,122,1. 缺血性心脏病（IHD）,缺血性心脏病（IHD）: 慢阻肺合并IHD增加，但慢阻肺发生心肌损伤易被忽略，IHD 在慢阻肺中诊断不足。慢阻肺合并IHD治疗： 应按IHD指南治疗。存在慢阻肺时，IHD的治疗相同。无论治疗心绞痛或心肌梗死，合并IHD 时，阻断剂有应用指征。选择性1阻断剂（比索洛尔，bisoprolol）是安全的，治疗IHD时，如1阻断剂有指征，益处高于潜在风险。IHD合并慢阻肺治疗： 按慢阻肺常规治疗，IHD合并慢阻肺时，治疗相同。合并不稳定心绞痛时，应避免使用高剂量的激动剂。,123,2.心力衰竭（心衰）,2.心力衰竭: 心衰是慢阻肺常见的一种合并症。 约30稳定期的慢阻肺患者合并一定程度的心衰， 心衰恶化需要与慢阻肺急性加重鉴别诊断。 约 30% 心衰患者临床上合并慢阻肺。 心衰、慢阻肺和哮喘是呼吸困难常见原因，经常被混淆。 临床上处理这些合并症时需要格外小心。,124,125,慢阻肺合并心衰治疗：心衰应按常规 心衰指南治疗，选择性1阻断剂显著改善心衰的生存率。心衰合并慢阻肺治疗时，应与治疗心衰相似。应用选择性1阻断剂治疗是安全的。应用比索洛尔治疗慢阻肺合并心衰，FEV1 降低，但未出现症状恶化。选择性1阻断剂优于非选择性阻断剂。选择性1阻断剂治疗心衰的益处，高于潜在风险。心力衰竭合并慢阻肺治疗：慢阻肺应按常规治疗，合并心衰时，慢阻肺的治疗相同。心衰患者吸入激动剂治疗增加风险，重症心衰患者在慢阻肺治疗时需密切随诊。,3. 高血压,3. 高血压：高血压是慢阻肺最常见合并症，对疾病进展产生很大影响。慢阻肺合并高血压的治疗时，高血压应按高血压指南常规治疗。现行高血压指南中，选择性阻断剂的治疗作用已不重要。如慢阻肺患者应用这类药物，应选择选择性1阻断剂。高血压合并慢阻肺 治疗：慢阻肺应按常规进行，合并高血压时，慢阻肺治疗相同 。,126,127,二、慢阻肺合并肺动脉高压（PH）,慢阻肺合并PH是最常见并发症：肺动脉压力（PAP） 轻到中等程度的升高和肺血管阻力的增加，而心输出量维持正常。 3540 mm Hg），但只有轻微的气流受限 。* 多普勒超声心动图是最佳无创检查，但易发错误。,127,Minai OA.et al. Pulmonary Hypertension in 慢阻肺: Epidemiology, Significance, and Management. Chest 2010,137: 39S-51S,128,慢阻肺合并 PH 的处理,（1）常用药物：速尿、强心甙、氨茶碱、-肾上腺素激动剂及抗凝药等，能暂时改善右心功能，但对肺动脉高压的作用有限。（2）对慢阻肺进行最佳治疗；改善气流受限支气管扩张剂为慢阻肺合并肺动脉高压最主要的治疗药物。（3）排除其他合并症；（4）长期氧疗：减缓肺动脉高压的自然进程。（5）康复治疗，考虑肺移植。* PH 特异性治疗药物 - 血管扩张剂靶向药物在慢阻肺合并 PH 的治疗作用未获肯定。,不推荐血管扩张剂靶向药物,国际上新近颁布的肺动脉高压指南不推荐血管扩张剂靶向药物（西地那非、钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂波生坦等）治疗慢阻肺合并肺动脉高压。 因这类血管扩张剂靶向药物： - 抑制低氧引起的肺血管收缩， - 损害气体交换， - 使通气/灌注比例失调恶化， - 进一步加重低氧血症， - 使患者生活质量受损。,129,130,三、慢阻肺与静脉血栓栓塞性疾病,*慢阻肺急性加重常合并静脉血栓栓塞性疾病（VTE）。*病情严重的慢阻肺急性加重，应考虑肺栓塞（PE）的诊断。*慢阻肺患者有活动受限、炎症和合并症等多种肺栓塞危险因素。*由于慢阻肺合并PE和不合并PE的临床症状、体征和常规实验室检查相同，尚不可能根据临床特征来鉴别PE与AE慢阻肺的其他原因。,130,Gunen H, Gulbas G, In E, et al. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD. Eur Respir J 2010; 35: 12431248,131,慢阻肺急性加重合并VTE时抗凝药物的应用,所有因急性加重住院的慢阻肺患者应进行血栓栓塞性疾病的评估;低水平的D-二聚体是一项排除静脉血栓症（VTE）的血液学参数。慢阻肺患者合并深静脉血栓形成和肺栓塞时应使用抗凝剂。* 对卧床、红细胞增多症（红细胞压积55%）或脱水的患者，无论有无血栓栓塞性疾病史均需考虑使用肝素或低分子肝素。,131,四、 骨质疏松,骨质疏松: 慢阻肺的主要合并症，慢阻肺合并骨质疏松发病率高，骨质密度低，慢阻肺早期即可存在。骨质疏松多见于肺气肿患者。体重指数下降和无脂体重降低的慢阻肺患者中，骨质疏松也较多见。慢阻肺合并骨质疏松危险因素：老年；活动减少；营养不良；大剂量糖皮质激素的应用（口服和吸入）；低骨质密度与无脂肪物质减少相关。慢阻肺本身是骨质疏松的危险因素，原因为系统性炎症。CT测定胸椎骨密度发现骨密度与肺气肿有显著相关性。,132,骨质疏松,慢阻肺合并骨质疏松、骨质疏松合并慢阻肺时，稳定期慢阻肺的治疗同样与常规治疗相同。吸入曲安西龙(triamcinolone) 能导致骨质丢失的增加，吸入布地奈德或吸入氟替卡松则并未出现类似情况。全身应用糖皮质激素治疗显著增加了骨质疏松的风险，应避免在慢阻肺急性加重时反复使用糖皮质激素治疗。,133,五、 焦虑和抑郁,焦虑和抑郁： 慢阻肺常见合并症，两者常发生在年龄较轻、女性、吸烟、FEV1 较低，咳嗽、SGRQ评分较高及合并有心血管疾病的慢阻肺患者中。焦虑和抑郁的患者如并发慢阻肺时，应按慢阻肺常规治疗。应重视肺康复对潜在效应，体育活动对抑郁有一定的疗效 .,134,六、肺癌,肺癌和慢阻肺 共同危险因素: 吸烟。吸烟合并慢阻肺，肺癌发生风险高。慢阻肺与肺癌存在一定关系。轻度慢阻肺患者中，肺癌是死亡最常见原因。吸烟者发生慢阻肺时，慢性炎症和全身性炎症起重要作用。肺癌患者中IL-6、IL-8和CRP明显升高。肺癌肺外表现，厌食和恶液质与肺癌所致全身炎症相关。肺癌并发慢阻肺，慢阻肺治疗相同。慢阻