PKPD及其临床应用ppt课件

抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用,药代动力学,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,药代动力学参数,生物利用度(F)峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC),（g/mL）,Cmax,AUC,T1/2,Tmax,药效动力学,药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,药动学/药效学相关性模式图,血药浓度,0,01224,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,时间（h）,抗菌药药效动力学-药敏试验,最小抑菌浓度(MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。,药物敏感试验方法,纸片琼脂扩散法经济有统一的标准常规使用,药物敏感试验方法,E-test法价格昂贵,药物敏感试验方法,稀释法：肉汤稀释法缺点：操作复杂微量稀释法琼脂稀释法自动化仪器法,MIC、MBC参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。,药效学-杀菌曲线,药效学-杀菌曲线,妥布霉素,环丙沙星,替卡西林,在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。,当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。,随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。,杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性,浓度依赖性抗菌药物,30,125,ForG+,ForG-,药效动力学-抗生素后效应,是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)。对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，有1-2小时PAE。两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有PAE。,抗生素后效应,PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长；体外链球菌对-内酰胺的PAE延长，而体内未见延长；体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。,抗菌药药效动力学参数,亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PASME)是指细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MICforcidal:40%forcarbapenems50%forpenicillins70%forcephalosporins,Required%TMICforstatic20%forcarbapenems30%forpenicillins40%forcephalosporins,内酰胺类药效学与合理给药,时间依赖性药物TMIC与疗效,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,TimeaboveMIC(%),Penicillins,Cephalosporins,Mortalityafter4daysoftherapy(%),内酰胺类TMIC%与中耳炎患者细菌学清除率关系,Craig1-31.,35,氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生,突变选择窗（MSW）的概念,MSW是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小,MPC临床应用如何避免细菌耐药,对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星,小时,抗生素血药浓度,抗生素血药浓度,MPC902ug/ml,小时,MIC900.125ug/ml,WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.,左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为0小时,莫西沙星：血药浓度MSW的时间18小时,大环内酯类,时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PA