生长因子PPT课件

.,1,第7章生长因子,.,2,本章内容,胰岛素样生长因子（IGF:insulin-likeGF）表皮生长因子（EGF:epidermalGF）血小板源性生长因子（PDGF:platelet-derivedGF）成纤维细胞生长因子（FGF:fibroblastGF）转化生长因子（TGF:transformingGF）神经营养因子（neurotrophicfactor),.,3,最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的作用。实际它的生物学作用非常广泛。生长因子参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节作用。,.,4,生长因子的概念,能与特异性质膜受体结合，启动快速链式反应，导致DNA复制和细胞分裂的多肽。具有刺激细胞生长活性的细胞因子。,.,5,胰岛素样生长因子（IGF）,（1）概念：结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的小多肽组成的家族结构相似，功能复杂促进多种细胞生长激活分化,.,6,（2）合成部位：肝脏（3）内分泌模式（4）活性：受IGF结合蛋白家族调节,.,7,IGF生物化学,（1）转录不同，产生不同因子形式。IGF-1常见形式：70个氨基酸，3个二硫键IGF-2常见形式：67个氨基酸，3个二硫键同源性：超过60%,.,8,（2）结构与胰岛素原类似：3个分子内二硫键，C结构域连接A，B两个结构域。,.,9,IGF受体,（1）分类：IGF-1受体，IGF-2受体和胰岛素受体（2）IGF-1受体：与胰岛素受体结构相似，活性形式：22四聚体胞外富含半胱氨酸的亚基胞内酪氨酸激酶结构域的亚基,.,10,受体酪氨酸激酶途径,1胰岛素与受体的亚基结合并改变了亚基的构型2四聚体复合物中亚基的特异位点酪氨酸残基自我磷酸化3胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRSs）酪氨酸残基磷酸化4信号转导途径传递并扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应,.,11,IGF结合蛋白,概念：能与IGF结合，阻止IGF与受体相互作用，具有防止IGF作用失控及其他生物学功能的蛋白。避免低血糖症等。为什么血清高浓度的IGF没有出现严重的与IGF作用相关的病症？,.,12,（2）6种IGFBP，分子量不同，通常有50%的同源性。（3）IGFBP表达广泛：BP1，BP2肝脏BP3血清,.,13,临床应用,Laron综合征：Laron综合征患者缺乏功能性的GH受体，不能对GH发生正常的反应。骨质疏松症肾功能衰竭神经病变,.,14,表皮生长因子（EGF）,概念：主要由单核细胞及外胚层细胞合成，能刺激表皮层生长的非糖基化多肽。生理靶标：皮肤,.,15,表皮生长因子医学成果,美国科学家Montalcini和Cohen教授：发现表皮生长因子并分析其结构和作用机理获1986年诺贝尔生理学及医学奖,.,16,EGF受体及信号传递途径,EGF受体：糖蛋白细胞外结构域富含半胱氨酸，有EGF结合的位点；胞内有酪氨酸激酶结构域磷脂酰肌醇途径Ras/MAPK途径,.,17,磷脂酰肌醇途径：激活受体酪氨酸激酶活性受体酪氨酸自身磷酸化激活磷脂酶CPIP2（4，5-二磷酸磷脂酰肌醇）1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）第二信使，传递信号,.,18,IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DG激活蛋白激酶C（ProteinKinaseC，PKC），PKC进一步激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,.,19,Ras/MAPK通路,Ras蛋白(Rasprotein):大鼠肉瘤(ratsarcoma,Ras)的表达产物，GTP结合蛋白,.,20,Ras蛋白MAPK转录因子DNA合成MAPK：mitogen-activatedproteinkinases有丝分裂原激活的蛋白激酶,.,21,表皮生长因子在医学美容领域的作用,嫩肤，滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤等,.,22,血小板源性生长因子（PDGF）,（一）概念：主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。（二）方式旁分泌（三）活性PDGF二聚体：AA，BB，AB比例不同,.,23,PDGF受体和信号转导,（一）受体结构：（1）2个亚基：，跨膜糖蛋白，胞内酪氨酸激酶活性（2）3种二聚体：，与配体二聚体非一一相对应,.,24,临床应用,糖尿病人的足部溃疡：Regranex,.,25,成纤维细胞生长因子（FGF）,（一）性质：家族性：FGF-1到FGF-20结构相似性：高度同源140氨基酸形式：与肝素或肝素黏多糖结合作用：促进有丝分裂，趋化和血管生成,.,26,FGF受体,（一）4种：55%-72%同源3个胞外Ig结构域，1个跨膜结构域，2个胞内酪氨酸激酶结构域（二）受体二聚化，4种通路：（1）PLC-r：IP3和DG（2）非受体酪氨酸激酶Src（3）Crk：Shc，C3G，Cas（4）SNT-1/FRS-2：Ras/MAPK,.,27,FGF生物学作用,（一）促进细胞生长和创伤愈合（二）作用于胚胎发育（三）过度表达癌,.,28,转化生长因子（TGF）,多肽，有丝分裂原，家族性（一）TGF(EGF及EGF受体)完整膜蛋白水解可溶性TGF与EGF高度同源与EGF受体结合多种细胞合成自分泌,.,29,TGF,（一）3种独立的生长因子：TGF1，2，3（二）基因不同，同源二聚体（三）多能细胞因子：抑制与促进（1）组织重塑（2）创伤修复（3）造血,.,30,TGF受体,（一）类型：I，II，III跨膜糖蛋白（二）I，II型：受体内源性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性（三）III型：无信号转导作用,.,31,神经营养因子,（一）最初概念：存在于感觉神经元周围的微量可溶性物质，由神经元的靶细胞产生，特异地促进神经元的生长和维持。（二）概念扩展：非神经靶细胞，非神经元细胞（三）每种神经营养因子特定种类的神经元细胞,.,32,神经营养蛋白,概论：同一基因家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5，NT-6碱性，同源二聚体酪氨酸激酶受体（一）神经生长因子（NGF）（1）3个链内二硫键（2）交感神经元和前脑基底胆碱能神经元靶组织，非神经元组织合成,.,33,（二）脑源性神经营养因子BDNF分布：CNS（centralnervoussystem）（三）NT-3，NT-4/5，NT-6,.,34,神经营养蛋白受体,（一）分类：（1）低亲和力受体P75（LNGFR）（2）高亲和力：大部分/所有神经营养因子反应酪氨酸激酶受体TrkA，TrKB，TrKC近N端富集亮氨酸（对照半胱氨酸）,.,35,TrkA：（1）NGF（2）感觉神经元，交感神经元，施万细胞TrkB：（1）BDNF（2）两种变异体：胞外结构相同，胞内不同TrKC：（1）NT-3（2）脑部，外周,.,36,CNTF-cholinergicneuronotrophicfactor受体：通过糖基-磷酯酰肌醇键锚定在膜上与IL-6受体同源GDNF-glia