流感嗜血杆菌肺炎链球菌PPT课件

20.05.2020,.,1,20.05.2020,社区获得性肺炎-致病菌状况和治疗指南(Community-AcquiredPneumonia),20.05.2020,.,2,内容,社区获得性肺炎的致病菌组成耐青霉素肺链全球流行趋势各种抗生素对耐青霉素肺链的敏感性耐青霉素肺链的实验室检测各权威机构CAP的治疗指南临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数不规范的给药方式给临床所带来的危害,20.05.2020,.,3,社区获得性肺炎的致病菌状况,20.05.2020,.,4,社区获得性肺炎,社区获得性呼吸道感染是社区获得性感染中最主要的感染类型。在美国，社区获得性肺炎（CAP）是第六位导致死亡的原因，约占141。早期及时正确选择抗感染药物是挽救生命的关键。根据我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测,主要致病菌为:肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,NationalCenterforHealthStatistics(NCHS)VitalStatisticsSystem,20.05.2020,.,5,社区获得性下呼吸道感染致病菌,社区获得性下呼吸道感染主要致病菌是肺炎链球菌其他致病菌包括:卡他莫拉菌,A组链球菌,奈瑟氏脑膜炎球菌,不动杆菌,1%to5%ornoreliabledata5%to20%10%to20%Morethan20%,SteeleRW.JRespDis.1995;16:624-633.,耐青霉素的肺炎链球菌在全球范围内逐年增加,20.05.2020,.,7,各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药,20.05.2020,.,8,耐药肺炎链球菌亚太地区,58-79%,韩国,13.3%,香港,9%,巴基斯坦,红霉素耐药,TMP-SMZ耐药,青霉素耐药性,62%,巴基斯坦,56%,印度,89%,韩国,71%,台湾,53%,新加坡,20.05.2020,.,9,李家泰等,中华医学杂志2001.81(1):816(9899菌株),肺炎链球菌耐药性研究-李家泰，AllanJWeinstein,杨敏代表中国细菌耐药监测研究组,20.05.2020,.,10,罗氏芬对耐药的肺炎莲球菌保持高度敏感,20.05.2020,.,11,高水平耐药（MIC2.0g/ml）或耐药高危因素,头孢曲松/头孢噻肟，新喹诺酮类万古霉素，亚胺培南。,PRP和DRP危险性：年龄大于65岁近3个月内接受过-内酰胺类抗生素治疗免疫抑制性疾病（包括糖皮质激素治疗）多种内科疾病并存儿童在日间护理中心,青霉素耐药的肺炎链球菌治疗,2001年ATSCAP治疗指南,20.05.2020,.,12,肺炎链球菌检测率低的原因-目前实验室检测存在的问题,送检不及时由于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌是苛养性细菌，它们生长需要特殊的生长因子，如流感嗜血杆菌需X、V因子，肺炎链球菌需要5羊血等。呼吸道其他快生长细菌的覆盖使分离率非常低。在常规细菌室须建立苛养菌分离程序才可以提高苛养菌的分离率。,20.05.2020,.,13,肺炎链球菌检测低-苛养菌分离现状,五家三甲医院实验室常规方法鉴定的正确率流感嗜血杆菌85%肺炎链球菌95%卡他莫拉菌66%十家基层实验室肺炎链球菌分离率调查,20.05.2020,.,14,美国胸科学会对病原学诊断的评价,CAP病原体相对单纯，196695年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%,流感杆菌12，非典型病原体12，病毒3。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时;诊断阳性率低，尽管积极努力，在医学中心诊断阳性率也只有50左右，而费用甚高（占全部费用的20）；门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，但住院和重症CAP仍需要病原学检查.,早期经验治疗是CAP治疗的主要手段,20.05.2020,.,15,ATS-CAP指南,2001,肺球是最常见病原体，即使常规方法未能发现病原体者。所有CAP均有可能感染“非典型病原体”，或单独感染，或作为混合感染病原体之一。因此治疗均需考虑到这种可能性。入院ICU的CAP患者其主要病原体为肺球，非典型病原体(特别是军团菌)和肠道GNB。铜绿假单胞菌在某些重症CAP被发现，但仅在有明确危险因素时才考虑它的临床意义。,关于病原体:,20.05.2020,.,16,2002年NCCLS标准的调整,200220022002年之前的标准脑膜源性非脑膜源性,S0.5mcg/mL0.5mcg/mL1.0mcg/mLI1.0mcg/mL1.0mcg/mL2.0mcg/mLR2.0mcg/mL2.0mcg/mL4.0mcg/mL,头孢曲松/头孢噻肟对肺炎链球菌敏感值的调整（MIC）,20.05.2020,.,17,%ofStrainsatEachMIC,头孢曲松对非脑膜源性的肺炎链球菌MIC区隔的分布,3913,792,731,206,57,16,82.3%,95.1%,(TSNDatabase-USA),敏感率大幅提高:敏感率从以往的82%上升为95%,Totaln=5715ResultsfromJanuary1996throughSeptember1999,20.05.2020,.,18,社区获得性肺炎的治疗指南,20.05.2020,.,19,门诊CDCIDSACIDS/CTSATS大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类多西环素多西环素有合并症：有合并症：b-内酰胺类FQa.COPD抗生素/激素(-)b-内酰胺类大环/多西大环类FQ(单用)b.COPD抗生素/激素(+)(呼吸)喹喏酮类b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS大环类c.吸入阿莫西林/克拉维酸大环类,几个指南经验性治疗推荐方案的比较,20.05.2020,.,20,住院CDCIDSACIDS/CTSATS普通病房b-内酰胺类b-内酰胺类IIIV代先锋大环类有合并症：大环类、FQ大环类、FQ或FQb-内酰胺类+大环类FQ无合并症：阿奇IV或FQICU：b-内酰胺类b-内酰胺类b-内酰胺类大环类无绿脓危险大环类/FQ大环类/FQb-内酰胺类+大环类FQ单用有绿脓危险b-内酰胺类FQ/AG+AZ/FQ,几个指南经验性治疗推荐方案的比较,20.05.2020,.,21,必须指出的是：绝大多数的指南文件同意抗生素的覆盖必须对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及支原体、军团菌、衣原体等不典型病原体。因此，罗氏芬(头孢曲松)加阿奇霉素，或新一代的氟化奎诺酮类假设不存在后面讨论的耐药问题已经被认为是治疗比较好的选择。,ASCAP2002专家团治疗指南,20.05.2020,.,22,2004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南PublisheedinEmergencyMedicineConsensusReports,HospitalMedicineConsensusReports,InfectiousDiseaseConsensusReports,andInternalMedicineConsensusReports,20.05.2020,.,23,2004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南PublisheedinEmergencyMedicineConsensusReports,HospitalMedicineConsensusReports,InfectiousDiseaseConsensusReports,andInternalMedicineConsensusReports,20.05.2020,.,24,2004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南PublisheedinEmergencyMedicineConsensusReports,HospitalMedicineConsensusReports,InfectiousDiseaseConsensusReports,andInternalMedicineConsensusReports,20.05.2020,.,25,2004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南PublisheedinEmergencyMedicineConsensusReports,HospitalMedicineConsensusReports,InfectiousDiseaseConsensusReports,andInternalMedicineConsensusReports,20.05.2020,.,26,头孢曲松被许多专家和专家团成员推荐为控制的首选,与头孢呋辛和氨苄青霉素舒巴坦相比，头孢曲松和头孢噻肟对耐药肺炎双球菌有更好的抗菌效果由于其疗效和安全以及一天一剂，头孢曲松治疗住院病人的已经被广泛接受,20.05.2020,.,27,以下的CAP病人可以首选罗氏芬,轻度CAP病人（院外）：PRP和DRP危险性青霉素高水平耐药肺炎链球菌感染的病人青霉素或一代头孢治疗72小时后临床症状及体征未改善中度CAP病人（住院）：重度CAP病人（ICU）：无假单胞菌危险,20.05.2020,.,28,临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数,20.05.2020,.,29,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,20.05.2020,.,30,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,20.05.2020,.,31,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,20.05.2020,.,32,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,20.05.2020,.,33,-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,20.05.2020,.,34,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),BacteriologicCure(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,20.05.2020,.,35,100806040200,020406080100TimeaboveMIC(%),Mortalityafter4daysoftherapy(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,20.05.2020,.,36,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knotheetal.,1984,头孢曲松(罗氏芬)是半衰期最长的头孢菌素：610小时平均8小时,20.05.2020,.,37,头孢曲松（罗氏芬）PD/PK特点,半衰期长(8h)蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度,20.05.2020,.,38,罗氏芬半衰期最长的头孢菌素,罗氏芬长半衰期的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达60961二、罗氏芬体内不代谢2、不通过肾小管主动分泌3,1.Dudley,1985;Kowalskyetal.,1988;Stoeckeletal.,1982a2.L黷hy,19833.Richardsetal.,1984;Bergan,19864.Bergan,1986;Fraschinietal.,1984;Nakashimaetal.,1984;Richardsetal.,1984,20.05.2020,.,39,头孢曲松(罗氏芬)1.0静脉单次给药,70公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90A,A:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0,20.05.2020,.,40,主要抗菌药物的药效学参数,20.05.2020,.,41,目前临床使用抗生素的现状,20.05.2020,.,42,青霉素640万u,qd青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h,凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h,头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,20.05.2020,.,43,不规范的给药方式给临床带来的危害,20.05.2020,.,44,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细菌的产生2,1.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272001,20.05.2020,.,45,20.05.2020,.,46,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,20.05.2020,.,47,细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776782,TMIC40-50%,20.05.2020,.,48,细菌学治疗失败：63%临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,20.05.2020,.,49,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。,为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱,20.05.2020,.,50,存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步，准确的给药方式才能保证临床疗效,20.05.2020,.,51,罗氏芬-中重度社区获得性肺炎的首选Oneappleaday,keepyourdoctoraway,20.05.2020,.,52,医院获得性肺炎的细菌学分析和临床治疗的选择,20.05.2020,.,53,医院获得性感染定义,医院获得性感染（nosocomialinfection）指病人在住院期间获得的感染，简称医院内感染或院内感染。,陆培廉主编预防医学人民卫生出版社第二版P120,20.05.2020,.,54,流行病学资料,医院获得性感染是一个全球性问题，感染率随国家经济情况和医学水平而异，波动在3%25%之间。我国住院病人院内感染发病率近10%。医院死亡病例有1/31/4直接死于院内感染。,陆培廉主编预防医学人民卫生出版社第二版P120,20.05.2020,.,55,医院获得性肺炎,医院获得性肺炎（Hospitalacquiredpneumonia，HAP）是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎，它是医院获得性感染的重要组成部分，其发生率在院内感染中约占23%42%。肺部感染对危重病人、免疫抑制状态病人及免疫力衰弱等病人，病死率可达3050。判断医院获得性肺炎主要依据临床表现和X线。但肺部感染的临床表现，在HAP中相当复杂。临床表现往往不典型。,穆魁津、何权瀛主编肺部感染北医大协和医大联合出版社第一版P118,20.05.2020,.,56,美国胸科协会（ATS）HAP治疗指南概要,ATSHospital-acquiredpneumoniainadults:Diagnosis,AssessmentofSeverity,Initialantimicrobialtherapy,andPreventativestrategies.AConsensusStatement.,20.05.2020,.,57,肺炎本身的严重程度基础疾病先前的治疗（抗生素、免疫抑制）住院的时间,HAP的病原体构成主要影响因素,20.05.2020,.,58,肺炎是轻到中度，还是严重？病人是否存在高危因素或治疗因素（使用抗生素）？肺炎是入院后早期发生（4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。,20.05.2020,.,64,院内获得性肺炎（HAP）的分类,以两种指南为依据，以病情的严重程度来区分HAP严重的HAP非重症的HAP参照美国胸科协会院内肺炎治疗指南（1995年）中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南（1999年）,20.05.2020,.,65,严重HAP,定义：需要ICU呼吸衰竭（定义为需要机械通气或需要35%的氧气来维持90%的动脉血氧饱和度）胸片呈快速进展，多叶肺炎，或肺浸润性空洞低血压或器官机能障碍性严重败血症休克（收缩压90mmHg，舒张压60mmHg）需要升压药超过4小时。排尿20ml/h或4小时排尿80ml需要透析的急性肾衰,20.05.2020,.,66,严重HAP,常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：抗假单胞菌的青霉素内酰胺类/内酰胺酶抑制剂头孢他啶或头孢哌酮碳青霉烯类(如亚胺培南)；必要时联合万古霉素(针对MRSA)；,20.05.2020,.,67,非重症HAP,定义：一般状态较好，生命体征稳定，器官功能无明显异常，无任何一项重度定义特征者常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。抗菌药物选择：头孢菌素（二代头孢菌素或罗氏芬三代不针对假单孢菌的头孢菌素)是首选，也可以选择内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或林可霉素联合安曲南。,20.05.2020,.,68,国内外观点,国内外的许多研究数据表明：院内肺炎的常见致病菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、MSSA对头孢曲松是高度敏感的；大部分肠杆菌科细菌对罗氏芬也很敏感；只有不动杆菌、铜绿假单孢菌对罗氏芬不敏感，但检出率低【1】在治疗院内肺炎方面，头孢曲松能够取得良好的疗效【1】【1】Drugs2002;62(7):1041-10890012-6667/02/0007-1041【2】DiganosticMicrobiologyandInfectiousDisease47(2003)365-372,20.05.2020,.,69,差异分析,临床采样应用过抗生素治疗(经过筛选)长期未愈的病人(反复送检)不规范的取样方式临床送检不及时的送检实验室分离苛养菌分离率低不易区分污染菌/致病菌,耐药菌的比例增加敏感菌的比例减少,采样检验过程中的失误,20.05.2020,.,70,目的了解真正的国内HAP致病菌耐药现状寻找头孢曲松在HAP治疗中的真正价值需要确实可靠的HAP的实验室数据因此，国内学者开展了医院获得性肺炎的细菌分布和抗生素敏感性回顾性调查研究,20.05.2020,.,71,研究期间：2003年10月2004年3月研究中心：上海中山医院、上海瑞金医院、广州中山三院以及北京医院病例总数：800例回顾性地调查2002年1月2003年8月期间检查出细菌的HAP病例。,20.05.2020,.,72,调查结果,此次回顾性研究共检出菌株645株性别：男性380例，女性181例年龄范围：12岁99岁科室分布：呼吸科、神经内科、心内科、外科、神经外科等36个科室,20.05.2020,.,73,病人是否严重HAP,回顾性研究共查阅了02年1月03年8月的800份病人的入院病例，检出菌株645株,20.05.2020,.,74,结果提示,中早期发生的HAP的致病菌多数对罗氏芬敏感性较高，特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌随着发生时间的向后推移，致病菌的敏感性逐渐下降,20.05.2020,.,75,调查结果,02年1月03年8月，上海中山医院，上海瑞金医院，广州中山三院，北京医院采样645株细菌,HAP严重程度与罗氏芬敏感性关系（所有细菌）,P0.0001,20.05.2020,.,76,非重症HAP的主要致病菌,肺炎链球菌流感嗜血杆菌肠杆菌科细菌克雷伯杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）,中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南（1999年）,20.05.2020,.,77,调查结果,02年1月03年8月，上海中山医院，上海瑞金医院，广州中山三院，北京医院采样645株菌株*MSSA数据来源于北京协和医院细菌室陈民均教授2002年细菌率耐药统计,非重症HAP的各主要致病菌与罗氏芬敏感性关系,20.05.2020,.,78,严重HAP的主要致病菌,铜绿假单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不动杆菌肠杆菌属细菌厌氧菌等,中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南（1999年）,20.05.2020,.,79,调查结果,02年1月03年8月，上海中山医院，上海瑞金医院，广州中山三院，北京医院采样645株菌株,重症HAP的各主要致病菌与罗氏芬敏感性关系,20.05.2020,.,80,结果提示,总体来看，非重症HAP的致病菌比严重HAP的致病菌对罗氏芬更加敏感（80：41）非重症HAP的各主要致病菌大多对罗氏芬的敏感率在80以上，其中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌敏感率达100,20.05.2020,.,81,ATS也指出,HAP的治疗应考虑病情的严重程度（轻中度或严重），因为HAP的严重与否，直接地影响HAP的病原菌的构成及治疗。非