肿瘤标志物

肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,肿瘤标志物来源,肿瘤细胞组织或器官,理想的TM,特异性高敏感性高与瘤体大小、临床分期密切相关半衰期短存在于体液特别是血液中易于检测,现实中的TM,真正的肿瘤特异性物质并不存在某些分子在肿瘤细胞中的表达率可能高于正常细胞，但是在其它一些情况下，正常或炎症组织中也可检测到这些物质肿瘤标志物对肿瘤早期诊断的价值不高,肿瘤标志物的用途,肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,开场白小结,没有一种肿瘤标志物与肿瘤的转变有密切的相关性，因此循环标志物不可用于肿瘤的筛查，而应作为肿块存在和肿瘤增殖的标志在对肿瘤治疗过程和已经治疗的病人病程的监测中，应进行一系列的检查，监控肿瘤标志物随时间的变化。,治疗前的肿瘤标志物水平具有一定的判断预后的价值，并且有助于对肿瘤的分期。肿瘤标志物用于鉴别诊断，只有在该标志物对某一细胞或组织类型有很高的特异性，而且临床上高度怀疑时才有意义。,常见肿瘤标志物,甲胎蛋白（FP或AFP）,甲胎蛋白是在胚胎发育过程中，胎儿血清中存在的一种血清蛋白。它是有卵黄囊和胎儿肝实质细胞所分泌的一种糖蛋白，分子量7万，妊娠6周开始出现，12周达高峰，胎儿出生后，肝细胞停止造血，合成功能也停止，出生3个月后，降低至低水平。,甲胎蛋白,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L，凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。,在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,甲胎蛋白,殖器胚胎性肿瘤对卵巢内胚窦癌有重要意义，可增至1.5105ng/ml，对治疗和预后评价有指导意义睾丸胚胎癌，腹膜后恶性畸胎瘤，AFP为阳性。,良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的，肝炎病人，10升高， 水平50g/L肝硬化病人，30升高， 水平 500g/L。,疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,AFP缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中胎儿出生后其浓度明显下降在一些成人肿瘤胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌 8891肺癌 76结肠癌 73乳腺癌和卵巢癌 73膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,预后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高,伴CEA升高的良性疾病,吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助CEA具有较高的假阳性和假阴性,人血清前列腺特异性抗原（PSA）,正常值 35岁，50岁，5.0ng/ml用于前列腺癌的所有的诊断方面，包括筛选，早期诊断及病程监测和随访PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达8297之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100,正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍，每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L，每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。,PSA临床应用,早期发现前列腺癌临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发,free-PSA和total-PSA的比例具有重要的诊断价值当t-PSA在4.010.0g/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大PSA浓度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤,细胞角蛋白（cytokeratin，CK）,细胞角蛋白是细胞体间的中间丝，存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中，在细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核，根据其生化特性，可分为20多种不同的类型作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19,细胞角蛋白CK19,主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种，根据该蛋白的抗原性，现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体（Ks19-1，BM19-21）,CK的应用,敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性，如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅为42.1血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96,鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCCAg）,由14种蛋白片断组成，每一片断的相对分子量在42 00048 000之间通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分，而酸性组分仅见于恶性细胞,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高此外汗液的污染也可引起假阳性结果,SCC应用,早期肿瘤SCCAg 很少升高SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低,SCCAg在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性下降，但多数仍高于正常连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标,2-微球蛋白（2-MG）,正常值 血2.112.40g/ml，尿0.0160.518g/ml由体内细胞合成，分子量11800，可在近端肾小管重吸收。淋巴性恶性肿瘤：NHL，HD，CLL，MM。,CA-50,正常值 20U/ml经结肠癌细胞株杂交瘤得到CA-50单抗。对多种上皮类恶性肿瘤，特别是胰、肝、结直肠癌的诊断和预后提供手段。,4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性,CA-19-9,正常值 37U/ml用人体结肠癌细胞株，采用杂交瘤技术，得到CA-19-9单抗。其抗原决定簇为单唾液酸神经苷酯。结肠癌阳性率为38.6%，肝癌阳性率为49%，胰腺癌阳性率为79%（对胰腺炎和胰腺癌的鉴别有一定价值）。,CA19-9的应用,CA19-9的器官特异性不强在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤如： 7193胰腺癌、67肝胆管癌、4050胃癌、3050肝癌、30直肠癌和15乳腺癌的CA19-9都有升高在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。,CA19-9在胰腺癌中的应用,CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。早期胰腺癌CA19-9敏感性较低， T1期为60.7、T2期为78.4 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况,CA-125,正常值 100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA,80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高,CA242,是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一种唾液酸化的糖脂类抗原CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。 533的消化道良性疾病中可见有升高6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L,CA242临床应用,诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断。,CA242、 CA50和CA19-9,三者的作用十分相近相关系数在0.810.95综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用,CA 72-4,1981年美国Colcher等人制备获得它是胃肠道和卵巢癌的肿瘤标志物 80%以上的人体腺癌可在其细胞膜上检出CA 72-4，而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达 它与一些在正常组织有表达的一些糖类抗原，如CA125,CA19-9等相比，特异性更强,CA 72-4,恶性肿瘤时增高，阳性率分别为：胃肠道癌40%，肺癌36%，卵巢癌24%；CA72-4的检测与CEA具有互补作用；对原发性乳癌、胃癌、直结肠癌以及卵巢癌患者血浆CA72-4清除连续检测表明，CA72-4在检测残余肿瘤时很有作用；,CA 72-4,CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志：两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性时，说明无残余肿瘤；与CA19-9联合应用于胃癌的检测。CA72-4，CA19-9的阳性率分别为42%47%和46%，而联合检测时阳性率可达63%。胃癌术后监测CA72-4水平还有助于早期发现胃癌复发；,铁蛋白（Ferritin，Fe）,1884年Schmiedeber所发现的水溶性铁贮存蛋白，1937年被Laufberger命名为铁蛋白 1965年Richter等从恶性肿瘤细胞株中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各种组织和体液中,铁蛋白具有两个亚基，为肝脏型（L型）和心脏型（H型）。H型分子量约为2.1万，较酸性；前者分子量约1.9万，较碱性 在肿瘤状态时，酸性同分异构体铁蛋白增高，一般情况下与白血病、肺癌、乳腺癌有关 现被称为原发性肝癌的第二血清学标志物，特别是对AFP阴性患者。原发性肝癌患者SF往往显著升高，其确切原因尚不明,神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）,烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶由3个独立的基因片断编码3种免疫学性质不同的亚基、，组成的5种同工酶、其中含亚基的同工酶主要存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）含亚基的同工酶定位于胶质细胞，称为非神经元特异性烯醇化酶（NNE）,NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达在小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表达。,NSE临床意义,用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估NSE对小细胞肺癌的敏感度为80，特异性为8090用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高,人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）,由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期1220小时HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中,HCG临床意义,早孕诊断可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 70的非精原细胞性睾丸癌-HCG低度升高（常和AFP同时升高）10的精原细胞瘤-HCG也有升高,乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有升高此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移,多种肿瘤标记物联合应用,肿瘤标记物的现实：1.肿瘤标记物非常之多 2.单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性。,肿瘤标记物联合应用的要点,灵敏度与特异性的关系假阴性与假阳性的关系肿瘤标记物与患