作用于呼吸系统的药物

1,作用于呼吸系统的药物,2,前瞻思考？,遇到哮喘、咳嗽、多痰的病人，怎么办？,3,3,讲授内容：平喘药镇咳药祛痰药,【内容提要】,4,【学习要求】,掌握 选择性2受体激动剂和糖皮质激素的平喘作用特点、临床应用和主要不良反应。熟悉 茶碱、异丙托溴铵和色甘酸钠的作用特点和应用。,5,痰,咳,喘,呼吸道感染,咳嗽、咳痰及哮喘是呼吸系统疾病的主要症状，三者往往同时并存，互为因果关系。,【知识前瞻】,6,痰,引起咳嗽,(管腔狭窄使痰液滞留),诱发哮喘,粘膜充血,阻塞细支气管,刺激呼吸道感受器,支气管痉挛,7,【呼吸系统疾病现状】,病死率：（我国）城市占第三位，农村为首位。,治疗药物多：包括两方面：,对因：抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗TB药、 抗寄生虫药、抗肿瘤药等。,对症：消除或缓解呼吸道症状。祛痰、镇咳、平喘联合。,8,第一节 平喘药,支气管哮喘(Asthma，简称哮喘) 是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病。 全球约1.6亿患者，半数在12岁前发病，20%有家族史。 表现：发作性 持续性,喘息,9,哮喘发病机制示意图,炎症细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用,遗传因素,环境因素,神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,抗炎、过敏平喘药,支气管扩张药,10,第一节 平喘药,慢性喘息性支气管炎指气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。病理特点：支气管腺体增生，粘液分泌增多。临床上以长期咯、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征。慢性咳嗽、咳痰或伴有喘息，每年发作持续3个月，连续2年或以上，并能排除心、肺其他疾患而反复发作。部分病人可发展成阻塞性肺气肿、慢性肺原性心脏病。 ,11,哮喘治疗用药,一、抗炎平喘药（糖皮质激素）二、气道扩张药（受体激动药、茶碱类、M-受体阻断药）三、抗过敏性平喘药（色甘酸钠）,第一节 平喘药,慢性喘息性支气管炎治疗用药,一、气道扩张药（受体激动药、茶碱类、M-受体阻断药）二、磷酸二酯酶4-抑制剂（罗氟司特）,糖皮质激素类抗炎平喘药通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作的效果，该类药物已成为哮喘治疗的一线药物。磷酸二酯酶-4抑制剂（罗氟司特），抑制cAMP水解，增加细胞内cAMP水平发挥作用。,第一节 平喘药,一、抗炎平喘药,（一）糖皮质激素,糖皮质激素用于哮喘的治疗已有50年历史。目前治疗哮喘最有效 药物。是哮喘持续状态或危急发作的重要解救药。机制：,1、抑制哮喘发病的炎症及免疫细胞2、减少细胞因子、炎症介质产生3、抑制气道高反应性 4、增强支气管对儿茶酚胺的敏感性,糖皮质激素两种给药方式,全身用药：包括口服与注射给药。全身给药易引起较多的严重不良反应。 吸入给药：在气道内可获得较高的药物浓度，充分发挥局部抗炎作用，并可避免或减少全身性药物的不良反应。吸入剂型糖皮质激素是目前最常用的抗炎性平喘药。,常用的吸入用糖皮质激素,倍氯米松二丙酸倍氯米松布地奈德曲安奈德,20%沉积在肺气道：治疗作用。80%90%药物：沉积在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的糖皮质激素与咽部或全身不良反应有关。长期应用药时，药物在咽部和呼吸道存留的不良反应可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发口咽部念珠菌感染,不良反应：治疗剂量下较少,用药后漱口可减少发生率！,（二）磷酸二酯酶-4抑制剂（罗氟司特）,磷酸二酯酶-4（PDE-4）是细胞内特异性cAMP水解酶，罗氟司特通过抑制PDE-4活性 ，增加细胞内cAMP水平发挥作用。1、抑制炎症细胞聚集活化2、扩张气道平滑肌3、缓解气道重塑,罗氟司特,18,8,二、气道扩张药,主要类别：,肾上腺素受体激动药（ 2受体）茶碱类吸入性抗胆碱药,20,受体激动药,非选择性受体激动药,选择性2受体激动药,气道平滑肌松弛抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质增强气道纤毛运动,药理作用,2受体激动药,22,【气道扩张原理】 与cAMP/cGMP 的比值有关。当cAMP/cGMP 升高可使支气管平滑肌松弛，肥大细胞膜稳定，过敏介质释放减少，发挥平喘作用。,松弛支气管平滑肌作用机制,2受体激动药与2受体结合,受体构型改变,激活兴奋性G蛋白,活化腺苷酸环化酶,细胞内cAMP水平,激活cAMP依赖性蛋白激酶,细胞内游离钙Ca2+,肌球蛋白轻链激酶失活,开放钾通道,24,【作用机制】（共同）激动2受体ACcAMP平滑肌松弛。抑制肥大细胞释放炎症介质。,缺点：长期应用可产生耐受性，有严重心脏不良反应。,（1）非选择性受体激动药（皮下注射）,25,迷走神经兴奋 Ach M受体 cGMP 支气管收缩抗 过敏 过敏介质 喘 原 反应 （组胺、5-HT） 毛细血管扩张 ATP cAMP 5AMP 受体,AC,受体兴奋药,环磷酸鸟苷,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶（PDE）,（-）,26,【代表药】,27,对1受体亲和力低，很少产生心血管反应。 沙丁胺醇 salbutamol 特布他林 terbutaline 中效制剂 克仑特罗 clenbuterol 福莫特罗 formoterol 沙美特罗 salmeterol 长效制剂 班布特罗 bambuterol,（2）选择性2受体激动药,是特布他林的前体药，在体内经胆碱酯酶水解释出特布他林后发挥作用。,28,特点：选择性激动2受体；口服有效，注射、吸入起效快，作用较持久；几乎无心血管不良反应（雾化吸入）。,29,1、平喘作用,2受体激动药 cAMP,cAMP/cGMP比值升高,抑制肥大细胞释放过敏性物质，解除炎症介质所致支气管痉挛,支气管平滑肌松弛，解除支气管痉挛,增强黏液-纤毛系统的气道清除功能,促进表面活性物质的合成与释放,【药理作用】,30,【临床应用】 临床主要用于支气管哮喘和喘息性支气管炎，也可用于肺气肿、慢性阻塞性肺病及其他呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。给药方式：？ 气雾剂：最常用给药方式，以减少全身不良反应。 静脉给药：哮喘急性发作和哮喘持续状态。 口服：预防哮喘发作和轻症治疗。,31,心脏反应肌肉震颤代谢紊乱：,大剂量或注射时出现。,原因：激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体。发生部位：面颈部、四肢。,增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸增多，并产生酮体，糖尿病患者慎用。过量应用或与糖皮质激素合用有可能致低血钾。,【不良反应】,32,【用药注意】 优先选择气雾剂吸入给药，避免长期大剂量单独使用，严重病例应交替使用不同类型的平喘药。【禁忌症】 高血压、心功能不全、甲亢。,33,普通制剂 氨茶碱(aminophylline) 胆茶碱(choline theophyllinate) 二羟丙茶碱(diprophylline)缓释和控释制剂 优喘平：慢性哮喘,茶碱药,34,【药理作用】（共同）1、平喘作用机制包括：a.抑制磷酸二酯酶（PDE），升高气道平滑肌细胞内cAMP水平。b.促进内源性儿茶酚胺类物质释放而直接兴奋2受体。c.对抗内源性腺苷诱发的支气管平滑肌收缩和促组胺释放。 抑制炎症因子的释放。d.增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动。,2、其他作用： 强心、利尿、松弛胆道平滑肌作用。,35,迷走神经兴奋 Ach M受体 cGMP 支气管收缩抗 过敏 过敏介质 喘 原 反应 （组胺、腺苷） 毛细血管扩张 ATP cAMP 5AMP 受体,AC,PDE,茶碱类,环磷酸鸟苷,儿茶酚胺的敏感性,腺苷酸环化酶,（+）,36,【临床应用】1、支气管哮喘主要口服用于轻症或预防静脉给药，用于严重哮喘或持续状态2、慢性阻塞性肺疾病：对COPD伴喘息或心功能不全患者，可有降低肺动脉压、强心利尿作用。3、中枢性睡眠呼吸暂停综合征：有中枢兴奋，增强通气功能作用。,37,【不良反应】1、胃肠道反应：局部刺激性大，口服宜饭后服药；2、中枢兴奋：失眠、震颤、激动等，用镇静药治疗3、急性中毒：计量过大或注射过快导致心动过速、心律失常、血压骤降、谵妄、昏迷等；应充分稀释后缓慢注射。慎用：儿童对本药较敏感，易致惊厥；禁用：急性心肌梗死、低血压、休克患者。,38,阿托品东莨菪碱山莨菪碱,异丙托溴铵 氧阿托品起效慢、选择性低、不良反应多,M-受体阻断药,39,抗胆碱能药物,阻断节后迷走神经传出支,降低迷走神经张力,舒张支气管,机制,M受体阻断药,40,【作用机制】（共同）1.阻断支气管平滑肌上M受体cGMP支气管平滑肌松弛。2.降低迷走神经活性。,41,迷走神经兴奋 Ach M受体 cGMP 支气管收缩抗 过敏 过敏介质 喘 原 反应 （组胺、5-HT） 毛细血管扩张 ATP cAMP 5AMP 受体,AC,PDE,抗胆碱药,42,胆碱能神经在调节呼吸道平滑肌张力方面起着主要作用，抗胆碱药可阻断支气管平滑肌上的M受体，从而产生平喘作用。但阿托品选择性低，副作用大，抑制支气管腺体分泌，使痰液变稠，不易咳出，不利于平喘。,43,阿托品的衍生物，吸入性抗胆碱药。对M1 、M2 、M3受体无选择性。对支气管平滑肌选择性较高，对心血管系统的作用不明显，对痰液分泌和痰液粘稠度无明显影响；对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎患者疗效较好； 2受体激动药的替代药。,异丙托溴铵（异丙基阿托品）,44,主要作用是通过稳定肥大细胞膜、抑制过敏介质释放而对速发型过敏反应具有明显保护作用。主要用于预防哮喘发作。对支气管平滑肌无直接松弛作用。起效慢（数日）。对哮喘急性发作无效。,三、抗过敏平喘药,45,炎症细胞膜稳定药：色甘酸钠等抗白三烯药：半胱氨酰白三烯受体拮抗剂 5-脂氧化酶抑制剂H1受体阻断药：酮替芬等,分类,46,色 甘 酸 钠 特点： 无松弛气管平滑肌作用。在抗原攻击前给药，可预防速发型和迟发型哮喘。,炎症细胞膜稳定药,47,机制：稳定肥大细胞膜，减少Ca2+向细胞内转运，抑制肥大细胞脱颗粒和释放过敏介质的作用；抑制气道感觉神经末梢功能和气道神经源性炎症， 防止二氧化硫、冷空气、缓激肽、运动等引起的气管痉挛；阻断炎症细胞介导的反应。,48,可抑制过敏介质释放；又有很强的抗组胺和抗5-HT作用； 还能增加受体的数量并促进其功能。用于预防多种哮喘发作，优于色甘酸钠； 对儿童哮喘效果尤佳。,酮 替 芬,H1受体阻断药,49,抗白三烯药物,扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特,选择性半胱氨酰白三烯类（CysLT1）受体（收缩支气管）的拮抗剂抑制气管炎症及抗原诱导的迟发性支气管收缩反应临床应用：轻至中度慢性哮喘的预防及治疗、严重哮喘病人的辅助治疗,50,【平喘药的临床应用】,一、消除病因 避免或消除引起哮喘发作的变应原和其他非特异性刺激，去除各种诱发因素。二、哮喘发作时，应兼顾抗炎和解痉。 保持呼吸道通畅，防止继发感染。,51,其它选择：1.茶碱2.色甘酸钠3.白三烯调节剂,不需药物,低剂GCS吸入,Drug Therapy,52,GINA 2002年,低、中GCS吸入+长效2激动剂吸入,Drug Therapy,53,GINA 2002年,高剂量GCS吸入+长效2激动剂吸入，如需要加入：1.茶碱2.白三烯调节剂3.口服GCS4.口服长效2激动剂,Drug Therapy,54,第二节 镇咳药(antitussives),原则：,55,感受器 （化学、牵张）（咽喉、气管、支气管、 效应器咳嗽 肺、胸膜）受刺激 传入神经 传出神经 （迷走神经） 咳嗽中枢,中枢性镇咳药,外周性镇咳药,56,一、中枢性镇咳药,成瘾性镇咳药,可待因（codeine） 强。用于剧烈干咳和中度疼痛，尤适于胸膜炎伴胸痛者。有成瘾性和呼吸抑制。,多痰者禁用。,福尔可定（吗啉吗啡） 与可待因相似，但依赖性和呼吸抑制较轻。,多痰者禁用。,57,非成瘾性镇咳药,右美沙芬 镇咳作用与可待因相当。是目前临床应用最广的镇咳药。【临床运用】 用于过敏性咳嗽，因感冒引起的支气管炎及支气管充血性咳嗽，气喘等各种呼吸道症状。 【不良反应】 偶见头晕、轻度嗜睡、口干、便秘。无依赖性。,58,喷托维林（咳必清）【药理作用】能抑制延脑咳嗽中枢。能对呼吸道粘膜产生局麻作用。产生一定的末梢镇咳效果。 阿托品样作用【适应症】 多用于上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳等。 对小儿疗效优于成人。,59,中枢性镇咳药比较,60,二、外周性镇咳药,（共同）特点：1.局部麻醉 对呼吸道局部感受器和神经末梢有麻醉作用消除或减弱局部刺激作用。2.解除支气管痉挛 支气管痉挛呼气阻力肺泡充气刺激肺牵张感受器咳嗽。3. 保护咽部黏膜 覆盖在咽部黏膜，减弱对咽部刺激。,61,苯佐那酯 苯丙哌林镇咳机制 局部麻醉 解除支气管痉挛 抑制肺牵张感受器 阻断肺胸膜感受器 阻断迷走神经反射 抑制肺迷走神经反射镇咳强度 临床应用 呼吸系统疾患引起的 多种原因引起的咳嗽 咳嗽、支气管镜检前 预防咳嗽,62,痰 是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道黏膜引起咳嗽，加重感染和喘息。 祛痰药 是指能稀释痰液或降低痰液粘稠度，使之易于咳出的药物。,痰液稀释剂：氯化铵、愈甘醚,粘痰溶解药：溴己新、乙酰半胱氨酸,分类：,第三节 祛痰药（expectorants）,？,？,63,口服刺激胃黏膜迷走神经末梢兴奋延脑呕吐中枢轻度恶心支气管腺体分泌增加。结果：（1）痰液变稀易于咳出（2）分泌物覆盖在支气管黏膜表面减少刺激。,氯化铵 强酸弱碱盐对胃黏膜有刺激性,1.刺激性祛痰药,64,溴己新 印度民间祛痰止咳药鸭嘴花有效成分鸭嘴花碱的人工合成类似物。【药理作用】 使气管、支气管分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常。促进呼吸道粘膜的纤毛运动。,2.黏痰溶解药,65,【适应症】 主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、砂肺。 脓性痰患者需加用抗生素控制。【不良反应】 偶有恶心、胃部不适，减量或停药后可消失。少数病人用药后，血清转氨酶有暂时升高，可自行恢复。,66,乙酰半胱氨酸【药理作用】其分子中所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S)断裂，降低痰的粘滞性，并使之液化。能使脓性痰中的DNA纤维断裂。-不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓性痰。,67,本章总结,平喘药,抗炎、抗过敏平喘药,气道扩张药（受体激动药、茶碱类、M-受体阻断药）,肥大细胞膜稳定药,H1受体阻断药,抗白三烯药物,镇咳药,外周性镇咳药,中枢性镇咳药,祛痰药,粘痰溶解药,刺激