肿瘤放化疗

古拉定 临床应用肿瘤放、化疗,直接作用 间接作用 高LET射线 低LET射线 快 中子 KV级X线和射线 负介子 60钴 粒子 直线加速器的X射线,放射线分类及生物效应,直接作用 高LET射线可直接破坏细胞DNA等靶部位间接作用 低LET射线 自由基 细胞损伤目前国内放疗绝大多数采用低LET射线，包括高能直线加速器,放射线分类及生物效应,+H2O,扩散,小 结,文献表明低LET射线照射以后, 不同组织和器官的GSH含量和谷胱甘肽还原酶活性均出现明显下降。结合低LET射线的生物效应可知，氧自由基损伤在放射反应中起到了关键性的作用。,常用化疗药物及毒性,铂类药物顺铂DDP，卡铂CBP，草酸铂L-OHP 用于多种实体瘤：NSCLC，卵巢癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌肾毒性，神经毒性甲氨蝶呤MTX、羟基脲HU、CTX、鬼臼毒素类等用于血液系统肿瘤，肺癌等肝脏毒性（由于毒性代谢产物如自由基、亲电子基及其他毒性物质导致对肝细胞的毒性作用导致肝细胞坏死）,蒽环类抗生素阿霉素ADM，表阿霉素EPI，柔红霉素DNR用于急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌心脏毒性（蒽环类药物代谢产生氧自由基损害心肌细胞）环磷酰胺CTX用于恶性淋巴瘤，急淋；肺癌，乳腺癌等实体瘤出血性膀胱炎（代谢物丙烯醛具有尿道毒性）,化疗保护剂,很多化疗药物对肿瘤的杀伤呈剂量依赖性,剂量加大会提高杀伤效果,但同时其毒性也随之增强,患者无法耐受化疗方案中加入合适的化疗保护剂可以减轻化疗药物毒性，提高治疗剂量具有临床意义的化疗保护剂，应该具备以下条件 - 在一定浓度范围内有效保护正常机体，降低 化疗药物的毒性 - 同时不影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用根据目前的研究，GSH符合以上条件,GSH不影响化疗药物的疗效,内源性GSH水平的升高会影响烷化剂和铂类化疗药物的疗效，但是外源性GSH不会升高肿瘤细胞内GSH水平，除非肿瘤细胞的表面有大量的-谷氨酰基转移酶的表达文献研究表明：一般的肿瘤细胞表面，包括卵巢癌， -谷氨酰基转移酶的表达非常低，因此肿瘤细胞很难从血液中摄取外源性GSH，所以外源性GSH不会增加肿瘤细胞的耐药性，也不会影响化疗药物的对肿廇细胞的毒性, J.Biol.Chem.263:17205-17208 rCancer Chemothe.Pharmacol.25:355-360,方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集1965-2003年 MEDLINE &CANCERLIT收录的文献结果： 共检索到相关研究280个，其中50个临床实验；有5081名患者在进行治疗时辅助给予GSH等抗氧化剂治疗,GSH抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响,PART: Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8PART: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7,实验结果,Head neck, 1994;16(4):331-339 Oncol, 1999;57(2):115-20 J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340,解除蒽环类抗癌药毒性,蒽环类药物代谢产物氧自由基造成心肌损害。古拉定可以中和心肌中的氧自由基，减轻心肌损害，而对化疗效果无明显影响,解除环磷酰胺毒性,环磷酰胺代谢物丙烯醛是引起出血性膀胱炎的主要物质丙烯醛与含巯基的化合物有很高的亲和力，因此静脉输注大量古拉定可减轻环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。,还原型谷胱甘肽在以顺铂为基础的晚期胃癌化疗中的神经保护作用 - 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验Neuroprotective Effect of Reduced Glutathione on Cisplatin-Based Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer: A Randmized Double-Blind Placebo-Controlled Trial,Journal of Clinical Oncology, 13(1):26-32(1995),实验方案,病例选择 晚期胃癌（期或期）患者50例,随机分入治疗组25例，对照组25例实验方法,对照组：CDDP40mg/ + 5-FU +EPI + CF+ 生理盐水对照+ 2500ml 水化,治疗组：CDDP40mg/ + 5-FU EPI CF + GSH 1.5g/ ，CDDP治疗前15 分钟，静脉滴注+ GSH 600mg / ，第2-5天，肌肉注射+ 2500ml 水化,监测指标,临床神经病变发生率(WHO神经毒性评分表)感觉神经动作电位(SAP)，感觉神经传导速度（SCV） - 正中/桡/尺神经化疗延迟率肿瘤响应率,实验结果-临床神经病变,组间差异显著,P=0.001,组间差异显著,P=0.001,实验结果-感觉神经动作电位(SAP),治疗9周:与治疗前相比无统计学差异(P0.05) 治疗15周:与治疗前相比无统计学差异(P0.05),治疗9周:与治疗前相比均明显降低 （正中神经p=0.003,尺神经p=0.001,桡神经p=0.001) 治疗15周:与治疗前相比均明显降低（正中神经p=0.001,尺神经p=0.003,桡神经p=0.001),实验结果-感觉神经传导速度(SCV),治疗15周:与治疗前相比无统计学差异(P0.05),治疗15周: 与治疗前有显著差异 (正中神经p=0.01,尺神经p=0.006,桡神经p=0.01),实验结果-化疗延迟时间,治疗组因化疗毒性反应而延迟化疗时间少与对照组,组间有显著性差异(p=0.007),实验结果-肿瘤响应率,注：95%置信区间,结 论,在顺铂为基础的化疗方案中加用GSH可以有效降低顺铂的神经毒性同时GSH还可以效降低其他毒性(如肾毒性、骨髓抑制),从而减少化疗延迟时间GSH不影响化疗药物对肿瘤的杀伤作用,GSH降低化疗药物肝损害,实验方案,病例选择：66例急性髓细胞性白血病（AML）和54例恶性非霍奇金淋巴瘤 （NHL），随机分为A、B、C、D四组，每组患者30例治疗方案：AML：DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）NHL：CHOP方案+CDDP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松+顺铂）,实验结果,与D组相比有统计学差异( p80分无全身其他严重疾病，无明显骨髓抑制及肝肾功能异常。,治疗方案,分组治疗组 35例 放化疗+GSH对照组 40例 放化疗放疗+化疗放疗同期 DDP+5-Fu 2个疗程放疗后再化疗2个疗程古拉定用法放化疗期间，静脉点滴1.8g/d放疗结束后每化疗周期同步给于古拉定6天,基线期，分组情况,经统计学处理，两组没有差异,两组放疗情况,两组患者均按计划完成放疗剂量,两组急性毒副反应（例）,经统计处理，组间p=0.045,两组化疗延迟完成情况,经统计处理，组间p=0.033,随访和疗效,至2006年4月，75例患者均得到随访中位随访时间25个月（12-27个月）,P0.05,结 论,古拉定对头颈部鳞癌患者同期放化疗有良好的辅助疗效，能明显减轻放化疗的急性毒性副作用古拉定可以选择性地保护正常组织，因此不会影响放疗和化疗对肿瘤的