前列腺癌的化疗

晚期前列腺癌的内科治疗,中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍 王金万,晚期前列腺癌的治疗手段内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移的治疗,晚期前列腺癌的演进和治疗策略,一线内分泌治疗,化疗二线内分泌骨转移灶治疗靶向治疗,化疗骨转移灶治疗靶向治疗,姑息治疗为主,14-30月,12-20月,晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应,雄激素非依赖前列腺癌（ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC):病理证实为前列腺癌去势水平（血清睾酮 50ng/ml 或 0.375nmol/L）可测量病变的进展或者骨转移的进展如仅仅是PSA升高，而无临床转移病灶,或者PSA升高而转移灶稳定即无症状的患者，应连续2次复查每次间隔 1周， PSA均升高，并且PSA水平 5ng/ml停止抗雄激素治疗46周（福至尔4周，康士得6周） PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461激素非依赖前列腺癌（Hormone independant Prostate Cancer, HIPC) ：对所有的内分泌治疗均失败,晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应,AIPC的临床分类,有症状伴转移灶进展 Symptomatic metastatic disease ( Progression)无症状，转移灶病变稳定，但PSA升高 Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA只有PSA升高,晚期前列腺癌治疗的目的,激素非依赖前列腺癌的主要症状：骨疼痛:80-90%的晚期病人发生骨转移乏力晚期前列腺癌治疗的主要目的： 延长生存 提高生活质量：控制疼痛 减轻乏力,客观疗效评价困难 大多数病人只有骨转移和/或PSA升高: PSA反应率 只有10-20%的病人有可测量病灶:WHO/RECEISTPSA 反应率 - PSA 下降50%,且维持4周以上 - 无临床和影象学进展的证据PSA进展: - PSA 升高超过25%, 且绝对值5ng/mlTime to PSA progression总生存（） QOL, symptomatic improvement骨痛的缓解是重要的指标,AIPC的疗效评价指标,客观疗效,主观疗效,晚期前列腺癌的化疗,晚期前列腺癌的化疗,化疗适应症 - 雄激素非依赖的晚期前列腺癌( AIPC) - 激素非依赖的前列腺癌 (HIPC) 化疗的演进 - 传统的化疗 - 紫杉类药物 - 二线化疗 - 新药,单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效,晚期前列腺癌的化疗传统药物,有效的传统化疗药物: - 米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等 - 米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降率最高 - 常用的联合方案 MITO+PDN, ORR 32%,-传统的标准方案(美国FDA批准，) NVB+PDN,ORR 30.1% DDP+ADM, ORR 43% AADM+MMC+5-FU, ORR 50% VLB+癌腺治, 0RR 54%传统的化疗药物对AIPC的主要作用: - 对有症状的AIPC,以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解患者骨 转移灶的疼痛，改善生活质量,但对生存基本上无影响 - 对无临床症状的AIPC，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有 效率可达25%50%，中位进展时间58个月，但对总生存率和生活 质量无改善 - 对于PSA-only AIPC患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗,晚期前列腺癌的化疗紫杉类药物,最近两项大规模的期临床随机对照研究显示以多 西紫杉醇为基础的化疗方案可延长有转移的AIPC的生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加 - SWOG 9916 研究 - TAX 327 研究 N Engl J Med 20042004.5.19, 美国批准多西紫杉醇+强的松 治疗晚期前列腺癌-新的标准化疗,AIPC的化疗疗效,多西紫杉醇+雌二醇氮芥 VS 米托蒽醌+强地松治疗AIPC: SWOG - 9916,774例 AIPC随机分组接受: 多西紫杉醇+雌二醇氮芥 或: 米托蒽醌+强地松结果,结果 : 不良反应,结 论,多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,延长总生存多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托 蒽醌+强地松。,多西紫杉醇+强的松 VS 米托蒽醌 +强的松治疗AIPC - TAX 327研究,1006例AIPC 随机分为3组 A组：多西紫杉醇 75mg/m2，每3周1次； B组：多西紫杉醇 30mg/m2，每周1次 5次，休息1周后重复； C组：米托蒽醌 12 mg/m2, 每3周1次 各组同时口服强地松10mg/日。,结 果,结果: 不良反应,结 论,多西紫杉醇+强的松治疗AIPC较米托蒽醌+强地松提高PSA缓解率,疼痛缓解率,提高生活质量,延长总生存多西紫杉醇+强的松的毒副作用发生率高于较米托蒽醌+强地松。,晚期前列腺癌的化疗紫杉类新药,PSA-only AIPC: ECOG1899研究 随机III期临床试验 酮康唑+氢化可的松 vs 泰索帝+雌二醇氮芥 目的: 比较两者的生存情况 探讨化疗在PSA-only AIPC治疗中的价值,晚期前列腺癌的二线化疗,无标准的二线化疗方案可选用其它对前列腺癌有效的药物 米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌 氢化考的松 新的化疗药物?satraplatinIxabepilone,多西紫杉醇二线治疗AIPC,多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似 多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降,晚期前列腺癌化疗新药-Satraplatin,第三代铂类剂量限制性毒性：骨髓抑制期临床试验推荐剂量：mg/m2，连用天，期临床研究：一线治疗 例进展性 Satraplatin单药, 例可评价，有效率（）的期临床随机试验:一线治疗; satraplatin+PDNvs PDN 预计入组例; 实际入组例 结果：,Satraplatin二线治疗的期临床随机试验,正在进行之中,晚期前列腺癌化疗新药Ixabepilone (埃玻霉素),作用机理 促进微管聚合，形成多极纺锤体;抑制有丝分裂 与紫杉类药物作用相似，但结构不同 对紫杉类耐药的肿瘤有活性推荐剂量mg/m2，每周重复对晚期前列腺癌的一线治疗有效 - 期临床试验:Ixabepilone单药一线治疗治疗例未经化 疗的，有效率（） -期临床试验，Ixabepilone雌二醇氮介，一线治疗有效率 （），.2 月 主要不良反应为：中性粒细胞减少和神经病变，的病人出现 度的血栓栓塞事件二线治疗的疗效? 正在进行研究： - Ixabepilone二线治疗紫杉类失败的期临床试验 - Ixabepilone米托蒽醌二线治疗多西紫杉 醇失败的,内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗,晚期前列腺癌的治疗,晚期前列腺癌的靶向治疗(一),抗血管生成药在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效Suramin(苏拉明) - 杀锥虫药 - 很强的抗血管生成作用,抑制多种生长因子的功能 - 随机对照的临床研究,460例AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼 痛缓解率43% vs 28%,p0.001), PSA反应率 33% vs 16%,p=0.01), 但总生存无差别 Endostatin (血管内皮抑素) - 随机试验,288例无症状性AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP 7 vs 4.6 月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5 月,p=0.002) Thalidomide - II期试验,50例AIPC, 19% PSA反应,晚期前列腺癌的靶向治疗(二),MLN2704:针对前列腺癌的靶向免疫藕联物 以PSMA(前列腺癌特异性膜抗原)的单克隆抗体(MLN591)为导向物 以美登木素生物碱类抗微管药DM1为细胞毒药物 I/II期临床试验:330mg/m2,q2w, 4/6例病人PSA下降49-88%,但 2,3度的外周神经毒性发生率高4/6. 改变用药方法330mg/m2, d1, 15,q6w的试验正在进行之中 2006年, ASCOSorafenib :多靶点药物,抑制VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT 治疗22例AIPC,其中2例骨转移灶经骨扫描检查消失,但PSA进展. 2006年, ASCOPertuzumab, imatinib单药未见到初步的疗效,内分泌治疗化疗靶向治疗骨转移灶的治疗,晚期前列腺癌的治疗,晚期前列腺癌的骨转移,80-90%的晚期前列腺癌有骨转移 骨转移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的症状 骨转移相关事件 - 病理性骨折 - 脊髓压迫 - 需要放疗 - 外科手术 - 止疼药阶梯升级,前列腺癌骨转移治疗的种类,双磷酸盐核素治疗骨放疗：疼痛，预防骨折三阶梯止疼,双磷酸盐,双磷酸盐的主要作用机理: 抑制破骨细胞的活性双磷酸盐的分类 一代:氯屈磷酸钠 二代: 帕米磷酸钠 三代: 唑来磷酸 伊班磷酸,双磷酸盐在晚期前列腺癌骨转移中的研究,迄今,只有唑来磷酸在预防前列腺癌骨转移相关事件 中取得了肯定的疗效,J Natl Cancer Inst 2002;94:145868,唑来膦酸可降低前列腺癌骨转移骨不良事件的发生 Zoledronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients 目前前列腺癌患者接受去势