外源化学物的特殊毒性致癌演示文稿

外源化学物的致癌作用,恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重疾病之一。世界卫生组织统计资料表明, 全球癌症每年发病 1 000 万人, 死亡700 万人,是仅次于心血管病的人类第2 号杀手 。,恶性肿瘤对人类健康的危害,80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其中化学因素约占90%以上。研究化学物致癌作用已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究1775年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关。百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化学致癌问题逐渐引起人们得关注。,一、人类化学致癌物,化学致癌作用:环境中的有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化,并发展成为肿瘤的过程.,化学致癌物(chemical carcinogen):凡能引起动物和人类的的肿瘤,增加其发病率或死亡率的化合物.,分类,遗传毒性致癌物Genotoxic carcinogens,非遗传毒性致癌物nongenotoxic carcinogens,直接致癌物,间接致癌物,无机致癌物,终致癌物,促长剂,内分泌调控剂,免疫抑制剂,细胞毒剂,过氧化物酶体增殖剂,固体物质,根据致癌物的致癌作用分类,组1:对人类是致癌物，87种； 组2:对人类是很可能或可能致癌物 组2A:对人类很可能是致癌物，63种； 组2B:对人类是可能致癌物，234种； 组3:现有证据不能对人类致癌性进行分 类，493种； 组4:对人类可能是非致癌物，1种。 国际癌症研究中心（2002）,二、化学致癌物的代谢活化与灭活,前致癌物,近致癌物,终致癌物,代谢酶,代谢酶,不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物。,前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。,前致癌物 (precarcinogens),近致癌物 (proximate carcinogens),直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。,终致癌物 (ultimate carcinogens),三、化学致癌物作用的靶子,DNA靶,非DNA靶,纺锤丝,DNA修复、基因表达调控相关酶,一、化学致癌作用-多因素、多基因参与的多阶段过程,（一）多因素遗传因素环境因素 化学 物理 生物,（二）多基因 （原）癌基因 抑癌基因 凋亡基因 肿瘤易感基因,化学致癌过程,（三）多阶段 引发阶段 促长阶段 进展阶段,总起来说，癌症的发生是一个多阶段 逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。 在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活 和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量 细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺 陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的 各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生 （此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、 促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这 个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。,癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进、积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程，在不同阶段相继有不同原癌基因(proto-oncogene)的激活、抑癌基因(tumor suppressor gene)的失活和细胞凋亡(apoptosis)调节失控，使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失调，最终导致肿瘤的形成。,二、细胞增殖与致癌作用,三、细胞程序性死亡与致癌过程,细胞凋亡apoptosis：是细胞循自身程序结束其生命的主动死亡的过程，是由基因控制的个别细胞发生的自主有序的死亡，具有特征的形态和生化改变。确保正常发育、生长，维持内环境稳定，发挥积极的防御功能。,凋亡过程,受体,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡相关基因激活,信号转导,细胞膜,细胞核,Dnase激活Caspases激活,蛋白酵素,四、DNA修复与致癌过程,五、某些非遗传机制与致癌过程,如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、TCDD涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、DNA修复系统、基因表达调控系统等。,化学毒物致癌性判别,一、短期试验,（一）致突变试验 （二）恶性转化试验又称细胞转化试验 (三)哺乳动物短期致癌试验 1.小鼠肺肿瘤诱发试验 2.大鼠肝转变灶诱发试验 3.小鼠皮肤肿瘤诱发试验 4.雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验,二、哺乳动物长期致癌试验,（一）动物选择 对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是小鼠， A系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发肿瘤，应选自发率较低者。 年龄多使用断乳或断乳不久的动物，性别一般是雌雄各半。,（二）动物数量,为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。一般每组动物数雌雄各50只。 如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。,常用的化学致癌动物模型,（三）剂量设计,一般使用三个染毒剂量组，一个对照组。三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。,（四）试验期限与染毒时间,原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。一般主张一直染毒至试验结束。但也有人认为，为减少中途非肿瘤死亡，应在9至12月后即停止染毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活时间较长和存活动物也较多。对于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降。,（五）结果的观察、分析和评定,1. 肿瘤发生率 2.多发性 3. 潜伏期,观察时首先要注意有无剂量-反应关系。,试验设计的最低要求：1、两个物种的动物；2、两种性别；3、至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐受剂量；4、每组有效动物数最少50只。,三、肿瘤流行病学调查,确定人类致癌物主要根据 流行病学调查结果能够重复； 有剂量反应关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。,进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。,WHO判定致癌试验的阳性标准：1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加2.试验组出现对照组没有的肿瘤3.试验组肿瘤发生早于对照组4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加,归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草30%污染2% 酒精3%工业产品1% 饮食35%药品和医学处置 1% 食品添加剂1%地球物理因素3% 生殖和性行为 7% 感染10% 职业4%,食品成分与肿瘤,碳水化物与肿瘤 脂肪和胆固醇与肿瘤 蛋白质与肿瘤 酒精与肿瘤 维生素与肿瘤 矿物质与肿瘤 其他生物活性化合物与肿瘤,食物中的致癌物质,注：+、-表示相关性,膳食营养与癌症,具有