药剂学药物溶解与溶出及释放ppt课件VIP

药物溶解与溶出及释放,药物溶液的形成理论,.,本章内容提要,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,.,内容提要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。,.,第一节药用溶剂的种类和性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有：1.注射剂；2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；4.高分子溶液。,.,一、药用溶剂的种类,（一）水水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,.,1.醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。,.,4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。5.酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。6.植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。7.亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,.,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,.,一些溶剂的介电常数（20）,.,物质的溶解性与溶剂介电常数,.,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubilityparameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；,i=(Hv-RT)/Vi1/2,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,.,第二节药物溶解度与溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,.,例如：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,.,.,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。对新化合物而言更有意义。,.,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法为：,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,.,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,特性溶解度测定曲线,.,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,.,平衡溶解度的测定曲线,A,.,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,.,1.药物溶解度与分子结构-相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂（极性）分子的氢键有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度,.,2.溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。水合作用于离子大小、表面积也有关药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,.,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。,3.多晶型的影响,4.溶剂化物,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物阴离子型,影响增溶的因素：,药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。不饱和S饱和S。解离度、多组分药物影响加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,.,增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。,增加溶解度的方法-增溶作用与增溶剂,.,盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。分子中引入相关基团晶型：无定型无水物水合物。,增加溶解度的方法-盐型和晶型,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-固体分散体,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-包合物,.,增加溶解度的方法-纳米化,原理：减少粒径方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎）纳米结晶法沉淀法,.,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C),（一）药物溶出速度的表示方法,当CsC时(C0.1Cs),dC/dt=KSCs,S不变,dC/dt=,此时的溶出条件称为漏槽条件（sinkcondition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。,.,根据Noyes-Whitney方程分析：1.固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。2.温度：温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。,二、药物的溶出速度,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,.,3.溶出介质的性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少量表面活性剂。4.溶出介质的体积：溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。6.扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。,.,第三节药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmoticpressure)，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。1Osm是6.0221023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。,.,用冰点降低法可间接求得渗透压（P42）。渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,.,（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定,毫渗透压摩尔浓度比=QT/QSQT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。,渗透压等于1时为等渗溶液渗透压大于1时为高渗溶液渗透压小于1时为低渗溶液,.,测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定。测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。,（四）等张溶液,是指溶液的张力与红细胞张力相等，也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常，红细胞在该溶液中不发生溶血。,.,1.生物体内的不同部位的pH值血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4；一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,.,人体各种组织液及排泄物的pH值,.,2.药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,（一）药物溶液的pH值,.,3.药物溶液pH值的测定一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,（一）药物溶液的pH值,.,1.解离常数pKa值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。,.,常见药物的解离常数（25）,.,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：最大气泡法吊片法滴重法,三、药物溶液的表面张力,.,滴体积法（或滴重法）测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量）。,.,滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液液界面张力。,.,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。,四、药物溶液的粘度,.,释放度：药物在规定条件下从缓控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓、