库兴病的特殊类型

库欣病的特殊类型,第三军医大学一院内分泌科,假性皮质醇症周期性皮质醇增多症亚临床库欣综合征异位 ACTH 肿瘤Nelson 综合征 Meador综合征,一.假性皮质醇症,（pseudo-hypercortisolism） 在一些情况下，下丘脑垂体肾上腺轴可出现功能过度活跃，导致生理性皮质醇升高，伴或不伴CS的临床症状或体症， 可见于妊娠、精神疾病（抑郁、焦虑、强迫性障碍）、酒精性依赖、糖皮质激素病态肥胖症、控制不良的糖尿病、生理应激等。,妊娠期间，血皮质醇浓度会逐渐升高，甚至可有轻度皮质醇增多症的表现，这时需和妊娠合并库欣综合征相鉴别，因为后者引起血皮质醇增高的程度和前者相比无显著差异，两者可通过腹部MRI(不用造影剂)加以鉴别。,妊娠与库欣综合征： 孕妇的库欣综合征通常到妊娠晚期才被发现，其体征和正常妊娠表现相似，故诊断较难。 病因为：垂体病变33 、肾上腺病变40 50 、异位ACTH综合征及不依赖ACTH的肾上腺增生各占3 。 首选手术治疗，应在妊娠末3个月前尽早进行手术。经蝶垂体手术后如有肿瘤组织残存时，可在患者分娩后行双侧肾上腺切除术并用。肾上腺皮质激素替代治疗。 妊娠期间禁用酮康唑、甲吡酮及米托坦。,药物也可引起高皮质醇血症，如引起皮质激素结合球蛋白(CBG)升高的药物、合成糖皮质类固醇、ACTH类似物、甘草甜素等， 此外，抑郁、神经性厌食、酗酒、应激等均会引起皮质醇升高，需注意和库欣综合征鉴别。,二.周期性皮质醇增多症,周期性皮质醇增多症(periodic cushing syndrome)周期性皮质醇症（cyclic hypercortisolism）：是指皮质醇分泌增多呈周期性改变,是皮质醇增多症中罕见的特殊临床类型.,罗佐杰、卢德成、欧阳玲莉.中国综合临床2004 年9 月第20 卷第9 期:853,例1 :男,33 岁于1995 年10 月开始发胖,体重由62 kg 增至71 kg ,伴乏力,头晕。 1 个月前出现面红,双下肢紫纹。入院查体:BP 165/ 110 mm Hg (1 mm Hg= 0. 133 kPa) ,体重71 kg ,身高162 cm。呈向心性肥胖体型、多血质外貌,心肺无异常,下腹部、大腿外侧、腋窝处紫纹。,实验室检查见表1,表现为小剂量地塞米松抑制试验不被抑制,而大剂量地塞米松抑制试验被抑制 。 血皮质醇(F) 正常参考值8 :00 为135756 nmol/ L , 24 h 尿17OH 皮质醇正常参考值.男:(23. 97 11. 90)mol/ L , 女: (22. 03 8. 43)mol/ L,酮康唑0. 2 g ,3次/ d、溴隐亭2. 5 mg ,1 次/ d。服药3 周后症状改善,血压稳定在130/ 80 mm Hg 左右达半年之久,体重亦降至65 kg自行停药2 个月后(1997 年4 月) ,体重增至69. 5 kg ,BP160/ 100 mm Hg ,查血F 8 : 00 为 1 317. 6 nmol/ L ,16 :00为1 001. 7 nmol/ L(第一次复发) 。未予任何药物治疗,4 个月后(1997 年8月) 患者BP 130/ 85 mm Hg ,体重降至66 kg。血F 8 : 00 为704. 7 nmol/ L ,16 :00 为399. 6 nmol/ L（缓解）,1998 年6 月, 患者再次出现面红、乏力,BP 155/ 95 mm Hg ,体重72. 5 kg ,再次住院检查:血F 基础值8 :00 为731. 7 nmol/ L ,16 :00 为1 047. 6 nmol/ L ,24 :00 为1 279. 8 nmol/ L 24 h 尿17-OH 744. 6mol/ L 垂体、肾上腺CT 亦未见异常。 行大剂量地塞米松抑制试验,在服药第1 天开始测血F ( 8 : 00) , 连续3 d , 分别为366. 7、347. 2 、1 293. 6 nmol/ L 。 再次行大剂量地塞米松抑制试验复查血F ,连续3 d ,分别为341. 5 、223. 3 、1 014. 4 nmol/ L 。 两次均表现为第3 天不被抑制。予酮康唑及溴隐亭治疗1 月余,效果欠佳；第二次复发,转上海第二医科大学附属瑞金医院内分泌科住院诊治,1998 年8 月15 日10 月8 日,于该院多次检查血F、尿170H 等均正常,且小剂量地塞米松抑制试验被抑制出院诊断为“周期性库欣综合征(间歇期)” （缓解） 。,讨论 （某报告3例） 周期性皮质醇增多症临床特点为皮质醇增多的症状反复周期性发作与缓解,发作周期长短不一,发作持续时间也可以从23个月或半年。发作间歇期：短者23 个月,长者可达6 个月以上。,Liebowitz G,White A ,Hadani M ,et al. Fluctuating hyper-hypocor-tisolaemia : a variant of Cushings syndrome J . Clin Endocrinol.1997 ,46 (6) :759-763.,在间歇期内,皮质醇分泌正常或接近正常。对大剂量地塞米松可有各种不同的反应。若在检查时正好为过多皮质醇分泌趋向下降时期,则可被抑制,而在发作期又变为不被抑制,或产生反常的类固醇增多。至少2 次以上周期性发作才可诊断为此病。有人认为,周期性皮质醇增多症的发病机制可能是下丘脑-垂体-肾上腺轴调节紊乱所致,由于应激或外源性地塞米松(?)使皮质醇一过性增高,在病理情况下不是抑制,而是兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴,使皮质醇持续升高,促使一次周期发作,Loh KC. Cyclical Cushings syndrome-a trap for the unwaryclinicalconference J . Singapore Med J ,1999 ,40 (4) :321,周期性库欣在静止期DST可为正常反应，但UFC或唾液皮质醇测定可显示周期性，对疑诊周期性库欣的患者推荐使用UFC或午夜唾液皮质醇而不是DST，并应长期随诊及反复检查。,治疗方面凡能影响大脑血清素作用及其浓度的物质皆可调节垂体-肾上腺系统功能, 赛庚定及溴隐亭具有抗血清素作用,使海马回恢复抑制CRF 释放的作用,从而抑制ACTH 分泌。酮康唑能阻滞甾醇去甲基作用,抑制胆固醇合成,抑制11-羟化酶和胆固醇侧链断裂酶,抑制糖皮质激素与受体结合,阻止糖皮质激素作用。氨鲁米特在肾上腺皮质中阻抑胆固醇转变为孕烯醇酮的酶系统,故可抑制肾上腺皮质分泌各种激素,起到肾上腺化学性切除的作用。 间歇期是否用药,或者间歇期维持用药是否可以减轻发作的程度及缩短发作周期,以及病理基础（垂体腺瘤？）等有待进一步追踪观察、研究。,三.亚临床库欣综合征,典型的库欣综合征是少见疾病,而亚临床库欣综合征则较为多见。后者缺乏皮质醇增多症的典型特征,而肥胖病、高血压、2 型糖尿病的发生率较高。定义：通过超声波和CT查出有肾上腺瘤的病人,可以缺乏库欣综合征的典型临床表现,这些肾上腺瘤中约20%的腺瘤分泌糖皮质激素（其余为无功能）。 对这些自主分泌糖皮质激素而没有典型库欣综合征临床表现的称为亚临床库欣综合征。,亚临床皮质醇增多症,（subclinical hypercortisolism）临床皮质醇症存在自主分泌皮质醇但缺乏典型CS (Cushingsyndrome)表现。 定义主要符合2点： 不具激素过多的临床表现； 至少有下丘脑垂体肾上腺轴的某个异常。虽不具典型CS表现.但肥胖、高血压和2型糖尿病常高发。,肾上腺意外瘤,肾上腺意外瘤患者多表现为亚临床库欣，其皮质醇水平升高的幅度较小，UFC可能正常， 应选择1 mg DST或午夜血清或者唾液皮质醇作为敏感的检查方法。,Charbonnel 等首先描述了亚临床库欣综合征,亚临床库欣综合征要比典型库欣综合征发病率高。这些病人体内的糖皮质激素分泌量较典型的库欣综合征少。然而详细的问诊和仔细体检可以发现激素分泌过多的有关证据,如近年体重增加、皮肤萎缩、脸部不断增大、高血压、肥胖等,文宝华、冯凭。国外医学内分泌学分册2002 年7 月第22 卷第4 期;214,Leibowitz 等 在患1 型糖尿病的90 例血糖控制较差 (HbA1c) 9 %的病人中,用地塞米松抑制试验来筛选:共有3 例(3. 3 %) 患有亚临床库欣综合征,其中2 例是由垂体分泌ACTH 细胞的腺瘤引起的,另1 例是由单侧肾上腺瘤引起的,这3 例病人的皮质醇增多症通过手术得以治愈,并且改善了血糖和地塞米松抑制能力,Landdes 等对78 名患有原发椎骨骨质疏松症的女性筛查:有12 名(15. 4 %) 服用地塞米松后皮质醇水平高于正常抑制水平(20g/L 或54 nmol/L)这12名病人中的3 名通过肾上腺造影查出有单侧的ACTH 非依赖性腺瘤,其中两名病人进行了单侧肾上腺切除术。通过组织学确诊。,Barzon 等对75 名患有肾上腺肿块的病人进行了研究,发现这些肿块最初是无激素活性的,通过8、9 年的随访,5 名亚临床库欣综合征病人中有2 名发展成为典型库欣综合征，早期发现亚临床库欣综合征可得到早期治疗。,在意大利国家肾上腺瘤研究组(AINISG) 的报告中发现在887 名肾上腺瘤病人中42 %患高血压,28 %患肥胖,10 %患有糖尿病。在非功能性肿瘤的病人中患高血压、肥胖及糖尿病比例分别为46 %、36 %和21 %（稍高） ,推测：亚临床库欣综合征也存在于其他人群、如高血压、患功能性雄激素过多症的女性等有亚临床库欣综合征的病人患高血压、肥胖和糖尿病的几率与上述相当或稍高。,Torlonto M, Zingrillo M, DAloiso L , et al. Pre-Cushingssyndrome not recognized by conventional dexamethasonesuppression test in an adrenal incidentaloma patient J . En2docrinol Invest ,1997 ,20 :501-504,近期研究表明：亚临床库欣综合征的发病并不局限于被查出有肾上腺瘤的病人。已发现两例具有食物依赖性的亚临床库欣综合征病人很可能是由肾上腺组织中有异位抑胃肽(GIP) 所造成。这两例病人双侧肾上腺均有巨大的结节状肿块,不依赖ACTH ,口服葡萄糖耐量试验表明血浆中皮质醇浓度显著增加。,患者具有典型的库欣综合征表现，肾上腺CT亦提示右侧肾上腺有一腺瘤，早晨8时血皮质醇浓度低得测不到。在每次进餐后血皮质醇增高，静注葡萄糖并不引起血皮质醇分泌增加，而口服葡萄糖后血皮质醇浓度迅速增加，术后对肿瘤组织进行灌注试验，结果发现GIP灌注时可引起肿瘤组织皮质醇分泌的增加，而用另一种多肽类胰升糖素肽-I(GLP-I)灌注，则无反应若用一定浓度的ACTH灌注亦可引起皮质醇分泌的增加，上述试验结果提示肿瘤组织可能具有GIP和ACTH两种受体，故对两者均有反应。通过分子生物学的方法证实，肿瘤组织中具有异常表达的GIP受体，说明这是肾上腺肿瘤的原因。,亚临床库欣综合征诊断,找出自主性皮质醇分泌规律的最好办法是地塞米松抑制试验。临床上更倾向较高剂量的地塞米松(3 mg 而不是1 或2 mg) ,以减少假阳性结果。血浆皮质醇水平大于30 mg/L 者需做进一步研究,其中包括大剂量地塞米松抑制试验(8 mg) 、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 试验和对昼夜皮质醇节律的分析。如果血浆中的皮质醇浓度不能被大剂量地塞米松所抑制,那么可诊断为亚临床库欣综合征。,治疗：患有亚临床库欣综合征的患者是否实施肾上腺切除术,应根据大剂量地塞米松抑制试验的结果,对患有肾上腺瘤的亚临床库欣综合征患者,安排作单侧肾上腺切除术应慎重。 因为有报道指出患有未确认的亚临床库欣综合征的病人在手术后可发生肾上腺危象,甚至危及生命,A.对年龄小于50 岁的病人、血浆ACTH较低的病人、近期症状明显体重增加、肥胖、高血压、糖尿病和骨质减少症的病人需考虑手术 .B.对于患有亚临床库欣综合征的病人尤其是那些血浆ACTH 水平较低和尿中游离皮质醇水平升高的病人应考虑手术,因为其发展成为典型库欣综合征危险较大。,C.具有血浆ACTH 水平正常,并且尿游离皮质醇正常的病人若符合下列条件之一者也应考虑实行肾上腺切除术： (1) 年龄小于50 岁。 (2) 最近患有可能与库欣综合征有关的代谢疾病(如高血压、肥胖、糖尿病) 。 (3) 具有骨质疏松的表现。对于血浆ACTH 浓度正常无症状的病人和年龄大于75岁者,建议不实施手术治疗。,手术后处理：围手术期和手术后,病人需要糖皮质激素替代治疗。该治疗应持续到排除患肾上腺皮质醇缺乏症之后为止 。血浆ACTH 浓度低的病人术后极易患肾上腺危象,主要是由于糖皮质激素负反馈、ACTH 抑制造成对侧肾上腺萎缩,并手术(应激）后伴随持续的皮质醇分泌过少所致,故应密切监测。临床证实：亚临床库欣综合征的病人对糖皮质激素疗法的撤除不能早于典型库欣综合征者,四. 异位 ACTH 肿瘤,异位ACTH综合征是指垂体以外的肿瘤分泌大量的ACTH ,促使双侧肾上腺皮质增生和分泌过量的皮质醇导致临床的症状群。异位ACTH 分泌主要有肺癌、胰腺癌、胸腺瘤、支气管腺瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、肝癌、类癌等,分泌ACTH 的肿瘤分为显性和隐性肿瘤显性肿瘤最常见的是肺小细胞癌,没有典型的皮质醇症的临床表现,而表现出消瘦,肌无力,肌萎缩,严重低血钾、高血压和明显水肿隐性肿瘤中较常见的为胸腺瘤,恶性程度相对较低,病程较长,有典型的皮质醇症的表现。由于异位分泌的ACTH 水平可高达正常水平的10 余倍,且难以抑制,其肾上腺增生比较明显,且有细胞肥大和核多形性改变。类癌的发病率有明显上升趋势, 尽管类癌为低度恶性肿瘤,但手术时约50%病人已发生淋巴结转移或侵犯周围脏器,肿瘤定位：显性肿瘤比较容易,隐性肿瘤很困难。异位ACTH 分泌瘤无所不在, 有些直到尸检时才得以证实治疗方法：是切除原发肿瘤,如果肿瘤已有转移,也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净,手术以后再加局部放疗,必要时用药物治疗。某些无法切除者,可选用化疗和/或放疗。酮康唑已成功用于肺小细胞癌柯兴氏综合征。如果隐性肿瘤而无法定位,可考虑服用抑制类固醇合成的药物或用生长抑素类似物（oct reotide） 来治疗类癌,定期复查,寻找肿瘤。23年后若仍未发现可考虑双侧肾上腺切除。,五.Nelson 综合征,Nelson 综合征是垂体依赖性库欣综合征(库欣病) 行双侧肾上腺切除后, 由于缺乏皮质醇对下丘脑ACTH 释放激素(CRF) 的负反馈作用, 导致CRF 分泌过多, 长期刺激原来存在的垂体ACTH 腺瘤所致的综合征，垂体瘤侵袭性生长，分泌大量ACTH，并使皮肤色素沉着。,Nelson 综合征的发生率: 各家报告差异很大,在5 %80 %不等,可能与下列因素有关: 确诊库欣病的方法提高, 可以早期发现微腺瘤, 但多数仍首先行肾上腺切除而不是针对病因行垂体腺瘤手术; 双侧肾上腺切除后随访时间长短不同,病因及诊断标准: Nelson 综合征的病因涉及发病前甚至肾上腺切除前是否存在垂体ACTH 腺瘤。现已证明Nelson 综合征的病因是垂体中本身存在ACTH 腺瘤 有报告23 例,经光镜HE 染色和免疫组化染色全部证实为垂体ACTH 腺瘤。,Ludecke 等认为, 色素沉着和蝶鞍扩大是发现此病的首要依据。血ACTH 1000pg/ ml 有明确的诊断价值, 应注意的是： 1.在有残留的内源性皮质醇分泌或垂体腺瘤坏死的病人中, ACTH仅中度增高或正常。 2.早期病例, 蝶鞍可既无扩大, 亦无破坏. 3. 因为目前影像诊断的分辨率尚不足以发现存在的更微小腺瘤,诊断条件应包括： 垂体依赖库欣综合征经双侧肾上腺切除后皮肤粘膜色素加深, 蝶鞍片、CT 或MRI 可有垂体肿瘤征象（可正常）, 手术和病理可证实垂体ACTH 腺瘤。,有报告23 例的回顾性研究:临床特点包括皮肤肾上腺切除手术后粘膜色素沉着, 血ACTH水平升高, 影像学检查发现垂体腺瘤, 21 例经蝶窦手术, 2 例经额开颅, 随访时间从半年至9 年。结果本组23 例Nelson 综合征, 占同期手术治疗的库欣病的7.7 % , 经蝶窦手术后皮肤色素沉着减轻, 血ACTH水平下降, 8 例视力视野障碍术后均改善, 治愈率56.5 % , 缓解率26.1 %。,治疗原则：首选经蝶入路垂体腺瘤切除。垂体放疗能一定程度上控制皮肤色素沉着和肿瘤继续增大, 但对有ACTH 高度分泌的大腺瘤效果不好, 预防性放疗并不能阻止该病的病程。作用于下丘脑的药物如赛庚啶、溴隐停、丙戊酸钠能降低部分患者的ACTH 水平, 但不能治愈, 且停药后症状往往加重,对于垂体微腺瘤, 主张行腺瘤切除加瘤周垂体组织切除, 这样可以保留部分垂体功能。 经蝶显微外科治疗库欣病显然优于肾上腺切除术, 它不但治愈缓解率高达80 %90 % ,切除肿瘤，较安全, 并发症低, 能恢复垂体功能, 防止Nelson 综合征发生, 避免因大腺瘤造成的视功能障碍及双侧肾上腺切除造成的较高的病残率和死亡率, 不需要长期糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗,结论：经蝶窦垂体ACTH腺瘤切除是预防和治疗Nelson 综合征的首选方法, 术后应定期随访。对于手术难以彻底根治的复发性垂体腺瘤, 如果肿瘤距视交叉或视神经35mm , 也可以行刀治疗。由于Nelson 综合征的垂体腺瘤有侵袭性生长的特点, 手术、放疗和药物治疗均难以根治, 术后应长期随访, 定期复查血ACTH 及蝶鞍区MRI , 密切注意有无肿瘤复发,六.Meador综合征,Meador综合征又称原发性色素性结节状肾上腺增生(primary pigmented nodular adrenal hyperplasia, or dysplasia, PPNAH、PPNAD) PPNAH 患者的肾上腺可呈双侧或单侧增大, 多属结节性增生; 两个特点:肾上腺切面的结节呈深褐色或黑色色素沉着和无包膜;结节之间的肾上腺组织明显萎缩; 80年代中期以来国外文献报道共80余例, 国内未见报道,发病机理：Teding等认为自身免疫异常所致的肾上腺病变, 即血液中存在一种可与肾上腺皮质细胞上ACTH受体结合的免疫球蛋白, 刺激了肾上腺皮质细胞生长并合成皮质类固醇, 从而导致肾上腺增生与结节形成 该种免疫球蛋白与ACTH作用相似, 但性质则完全不同, 临床称之为肾上腺刺激免疫球蛋白( adrenalst imulating imm uloglobulin, ASI) , 它是一种自身抗体, 其相应抗原即为肾上腺皮质细胞膜上的ACTH受体。PPNAH发病机理与Graves甲亢有很多相似之处,发病概况发病年龄, 常于青少年时期发病, 老年患者甚少见, 男女比例无大差别。可有阳性家族史。PPNAH的临床表现与其它原因所致的皮质醇增多症大致相同, 程度上轻重不一,也可呈不典型表现。部分表现为亚临床型皮质醇增多症 大约20%30%PPNAH患者可伴有Carney征候群于1985年报道, 属于一种常染色体显性遗传性疾病,主要表现为心脏或皮肤粘液瘤、皮肤色素斑痣、睾丸肿瘤、乳房粘液状纤维腺瘤、垂体GH瘤及PPNAH 等, 少数尚可合并子宫粘液瘤、甲状腺肿瘤、肝纤维膜瘤等。,实验室检查一般实验室检查如低血钾、碱中毒、糖耐量异常等可以出现, 但一般不明显。内分泌检查包括24小时尿17OH、17KS、游离皮质醇均可升高。血浆皮质醇升高而ACTH降低或不易测出, 二者均失去昼夜分泌节律。大剂量地塞米松抑制试验几乎100%病例均显示不受抑制。 ACTH及皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验(用牛CRH静注)，均不能使皮质醇及ACTH呈增高反应, 这些结果与腺瘤或癌所致的皮质醇增多症相似, 故依靠这些内分泌检查有时难对三者作出鉴别。,定位检查大多数患者B型超声波检查不能发现肾上腺结节病变。CT或磁共振成像(MRI)检查优于B型超声波。螺旋型或超薄层CT (5mm )检查的阳性率平均为50%70%。MRI检查的阳性率高于CT，可发现直径为1cm左右的肾上腺结节。肾上腺131碘标记胆固醇也有定位诊断价值, 其阳性率可达70% 左右。,诊断依据1.发病年龄较轻, 部分病人有阳性家族史。2.有皮质醇增多症的临床表现及实验室检查结果, 部分病人可伴有Carney征候群的表现。3.大、小剂量地塞米松抑制试验均不受抑制。4.ACTH及CRH兴奋试验均不能使皮质醇与ACTH 呈正常分泌升高反应。5.肾上腺静脉插管分侧取血测皮质醇显示双侧性升高, 岩下静脉窦血样测定ACTH明显低下或不易测出。6.肾上腺定位检查显示肾上腺增大或结节病变(可为单侧) , 垂体显示正常。7.血肾上腺刺激免疫球蛋白(ASI)检测阳性。 本症应注意与肾上腺腺瘤、尤其是结节性肾上腺增生鉴别, 有时在手术前很难作出肯定诊断,治 疗肾上腺次全切除治愈率大约为60% , 而肾上腺全切除术治愈率则几乎达100%, 故国外文献多主张采取后者术后只需给予常规剂量的肾上腺皮质激素即可完全避免Nelson综合征的发生（无腺瘤）, 此点与ACTH依赖性库欣病完全不同单侧肾上腺切除治愈率不超过30% , 故一般均不采用,对手术有禁忌症的患者可采用药物治疗, 常用的药物有甲吡酮(SU4885)、氨基导眠能、酮康唑、马妥坦(mitotan, OPq-DDD )等可明显抑制皮质醇分泌。少数患者经药物治疗后可长期缓解, 但大多数病例在停药后病情又见复发。近年用于临床的一种皮质醇受体拮抗剂 mifepristone(RU 486)可迅速缓解临床症状, 但不能纠正高皮质醇血症。,ACTH 非依赖性大结节增生(ACTH independentmacronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)：目前推荐先切除一侧。肾上腺并获得病理确诊后，在随诊过程中决定是否择期切除另一侧肾上腺；如果病变组织表面存在异常肾上腺受体则可用药物治疗代替肾上腺切除术。亚临床库欣患者的手术适应症取决于是否有皮质醇高分泌的表现。,诊断治疗的新观点,某医院诊治808名库欣综合征患者发病的分布情况，其中女性发病高峰在40岁左右，男性无明显发病高峰。在所有患者中，约68%的患者为依赖垂体ACTH的库欣病，其余的为肾上腺肿瘤、异位ACTH综合征及原发性肾上腺皮质小结节样增生。近几年来肾上腺恶性肿瘤及原发性小结节样增生的病例有增多的趋势,病因诊断中，岩下窦静脉插管取血测ACTH浓度这项技术已有多年的历史，该技术在判定肿瘤位于垂体的左侧或右侧价值不大，因为两侧垂体中有很多交通枝，但该技术在判定库欣综合征究竟是垂体肿瘤或是异位ACTH分泌所致具有一定价值 影像学检查方面， 肾上腺部位的病变，CT检查较为敏感 而垂体部位的病变，则以MRI检查为佳,通常肾上腺皮质肿瘤较大(直径3cm)的，恶性肿瘤可能性较大，应行手术切除，而体积较小又无分泌功能的肿瘤可随访观察，但上述两点均非绝对。某些早期的有功能的肾上腺皮质肿瘤可能尚未引起血中激素浓度明显升高，因而可能会被当作无功能的腺瘤处理，可行碘化胆固醇扫描，以判定肿瘤是否为高功能的(或称为“毒性的”)，若肿瘤部位有较多同位素聚集，则提示肿瘤为有功能的，应予手术切除。对于肿瘤为良性或恶性的鉴别，肿瘤的体积也非唯一的、可靠的指标，有过直径不到2cm的恶性肿瘤的患者。对于肿瘤良恶性鉴别，尚可测肿瘤组织类胰岛素生长因子II(IGFII)表达的水平，通常恶性肿瘤IGFII的表达远高于正常组织。,影像学检查阴性病例现代处理方案,在库欣病的诊断过程中,通过MR I、CT确诊, 80%病例有鞍结节角缩小、鞍隔抬高、垂体增大以及鞍内小灶、异常信号等微腺瘤迹象个别腺瘤过小( 4 mm) ,术前难以发现,但术中仍有可能找到。少数病例术中探查阴性,可能为垂体增生,建议行全垂体切除术继以替代治疗。以“牺牲”正常垂体功能为代价换取疾病的根治, 但事先必须征得患者和家属的同意和谅解。,注意病理诊断中的误区:长期以来, 以嗜碱性腺瘤作为ACTH瘤的病理诊断标准。这只是染色性嗜向的一种表现,并无任何诊断学上的意义。实际上半数以上的ACTH瘤均属嫌色性,嗜碱性者仅占14%左右。目前诊断ACTH腺瘤的方法有二: 一为电镜检查, 二为免疫组化法检测。 以提高病理诊断质量。,MRI垂体未见异常的库欣病实例,某报告回顾性分析36 例的临床资料, 除1 例Nelson 综合征外, 其余35 例均有典型的皮质醇增多症的表现。内分泌学检查符合库欣病31 例, 不典型5 例。36 例均行经蝶窦垂体探查术。随访时间0.54 年, 平均1.5 年。结果：36 例中病理为垂体ACTH腺瘤27 例, 垂体ACTH 细胞增生4 例, 未见肿瘤或增生5例。结合内分泌检查及临床表现, 全组治愈率为67 % , 缓解率为19 %,幸兵中华神经外科杂志2002 年9 月第18 卷第5 期309,手术及病理检查: 所有患者均行经蝶窦垂体探查术, 行肿瘤切除加瘤周垂体部分切除。术中切开垂体硬膜即发现肿瘤6 例; 切开垂体组织探查后才见到肿瘤21 例,另9 例为非典型的瘤样组织。 术中见肿瘤直径0.30.8cm , 平均0.47cm。病变组织标本送常规HE 染色及免疫组化检测。,MRI 所显示的微腺瘤比例低于实际存在的肿瘤数目,造成MRI阴性的原因包括: (1) 目前MRI 的分辨率可以检测到的垂体微腺瘤的最小直径为3mm , 一些非常微小的微腺瘤MRI 未能显示;(2) 分辨率较低的MRI 机所显示的图像不够清晰,T1 为等信号的微腺瘤或者MRI 检查时没有薄层扫描而出现漏诊; (3) 微腺瘤位于鞍区其它少见部位如垂体前叶表面的硬膜、海绵窦硬膜或鞍膈上并且肿瘤小, MRI 常规扫描不易发现。,微腺瘤的诊断，除结合临床症状、体征及内分泌检查外行，增强扫描不失为一个好办法，增强可明显强化正常垂体组织，但瘤组织增强不明显(与肿瘤供血不好有关)。其敏感性和特异性均超过MRI平扫或CT增强扫描，故认为MRI增强扫描为诊断垂体瘤的首选检查方法,动态磁共振(MRI) 对库欣病的诊断意义,回顾性分析经临床和实验室检查诊断为库欣病者32 例,均行蝶鞍区普通平扫和增强后动态MRI 检查。结果:动态MRI 诊断垂体腺瘤29 例。32 例均行经蝶窦显微外科手术。 术后病理报告垂体腺瘤29 例,垂体细胞增生2 例,病理阴性1 例。术后随访315 个月,皮质醇下降至正常者28 例。结论动态MRI 能更清晰地显示蝶鞍内垂体微小腺瘤,可提高垂体微腺瘤的诊断率,杨义1 任祖渊1 苏长保北京医学2004 年第26 卷第2 期:80,作者观察到手术中发现微腺瘤比例高于MRI所见, 库欣病经蝶窦手术总有效率可达90.48 % 。对于库欣综合征症状明显的患者, 如果MRI 未见异常, 应强调内分泌检查的重要性。多数库欣病其血和尿皮质醇基础值高, 地塞米松抑制试验小剂量不能抑制、大剂量能抑制, 对这类内分泌典型患者即使MRI 未见异常也应及早行经蝶窦垂体探查。对临床症状非常典型并除外异位ACTH 腺瘤或肾上腺腺瘤者, 也有行垂体探查的相对适应证, 本组5 例内分泌不典型的患者中, 发现腺瘤的比例达80 %(4/5)。,垂体细胞增生致库欣病术后复发的处理,根据临床症状、内分泌学检查和蝶鞍区MRI检查.5例病人被诊断为垂体ACTH腺瘤而行经蝶手术,术后病理为垂体细胞增生。术后1例症状无改善,3例症状改善3-11个月后复发.皮质醇增高;为降低皮质醇2例行垂体放疗和肾上腺切除术,3例行肾上腺切除术,在肾上腺切除的3例中2例症状再次复发,复查MRI发现垂体腺瘤并再次经蝶手术,术后病理为垂体腺瘤。随诊1-5年,行二次经蝶手术的2例病人皮质醇降至正常;行垂体放疗和肾上腺切除术者因垂体功能低下用强的松替代治疗.,垂体细胞增生只是一种病理学诊断，在临床症状、内分泌学检查和MRI方面与垂体腺瘤没有明显差别,故术前难以诊断。垂体细胞增生分为弥漫性和结节性增生, a.弥漫性指垂体分泌细胞数量增多,而细胞形态和垂体结构无改变,常为对生理刺激的正常急性反应:例如妊娠、哺乳、性激素水平降低等； b.结节性指垂体腺泡显著增大，分泌细胞增生，垂体结构明显改变，增生细胞的超微结构和正常垂体细胞明显不同,杨义。协和医院神经外科。中国临床神经外科杂志2005年10卷第1期:23,尸检的研究发现：垂体细胞增生的发生率为6%,其中75.8%为结节性,24.2%为弥漫性.垂体ACTH细胞增生占到73%，但绝大多数垂体细胞增生并不引起内分泌功能紊乱.有一些在增生的基础上形成腺瘤,但增生不是肿瘤生成的必备条件.引起库欣病的垂体细胞增生主要为垂体ACTH细胞增生,其原因尚不清楚,可能与下丘脑促肾上腺皮质激素释放素(CRH)分泌增多或垂体ACTH细胞对CRH反应异常有关. 有些垂体ACTH细胞增生是因为下丘脑以外的肿瘤异位分泌CRH所致. 异位CRH分泌综合征：罕见，许多恶性肿瘤含有CRH，但不向细胞外分泌，多数不引起柯兴综合征。但下丘脑的转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤可分泌CRH和ACTH引起柯兴综合征。,垂体细胞增生和垂体腺瘤的关系： 该院1986年至2001年期间手术252例库欣病,其中垂体细胞增生占8.7% 而在20岁以下的病人中垂体细胞增生的发生率为18.8%，明显高于成年人的发病率,其原因不清楚。垂体ACTH增生是属于肿瘤前期变化还是与肿瘤伴随的情况尚不清楚。本组有2例病人第一次手术时为垂体细胞增生,其后进行了肾上腺切除手术,但库欣病症状再次复发,复查蝶鞍区MRI发现垂体腺瘤,也被再次手术所证实.,Chandler等认为对于库欣病如果第一次经蝶手术证实为弥漫性和结节性垂体细胞增生时,应再次经蝶手术切除全部垂体组织.认为垂体细胞增生采用垂体全切除有很好的疗效. 结论（国内）： 当垂体细胞增生病人术后症状复发！，影像学检查发现垂体肿瘤时应再次经蝶手术，没有发现垂体腺瘤时可行肾上腺切除和垂体放疗。,Chandler WF,Barken Al, Schteingart DE.Management options for persistent fouctional tumors J.Neurosurg Clin N Am,2003,(14)1:139-145,儿童和青春期库欣病的诊断和治疗,某报告：男性11 例, 女性23例, 平均年龄15.2 岁, 平均病程2.1 年。表现库欣综合征占91.2 %。内分泌学检查符合库欣病占70.6 % , CT阳性率57.1 % , MRI 阳性率70 %。均行经蝶窦手术, 34例术后病理证实: 垂体ACTH 腺瘤28 例, 垂体增生4 例, 病理阴性2 例。结果随诊3 个月至10 年, 垂体ACTH腺瘤的治愈缓解率89.3 %。垂体增生和病理阴性的治疗有效率为50 %,首发症状（主诉）：肥胖32 例, 闭经并发育迟缓2 例。发病年龄小于11 岁8 例, 1216 岁17例, 1820 岁9 例34 例中31 例表现为典型库欣综合征, 出现向心性肥胖, 满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫, 皮肤红润、菲薄。合并高血压21 例,低血钾12 例, 发育迟缓11 例, 视功能障碍6 例(其中眼底出血2 例) , 乏力5 例, 骨质疏松4 例,糖尿病3 例。23 例女性中月经紊乱21 例, 其中停经15 例。,内分泌学检查: 34 例病人均行全面的内分泌学检查。结果血浆皮质醇昼夜节律消失23 例,血浆皮质醇和尿游离皮质醇(UFC) 增高29 例,血浆促肾上腺皮质激素(ACTH) 增高15 例。符合地塞米松抑制试验小剂量不能抑制, 大剂量能够抑制24 例。,影像学检查: 蝶鞍X线摄片30 例, 蝶窦呈甲壳型5 例, 鞍前型7 例, 全鞍型18 例。CT 冠状扫描和矢状重建14 例, 8 例显示鞍膈膨隆、鞍内密度不均, 6 例阴性MRI 检查20 例, 14 例显示蝶鞍内T1 低信号或信号不均, 上缘膨隆, 垂体柄偏移等, 6 例未见异常,3 例CT 和4 例MRI 发现垂体腺瘤的病人, 尽管内分泌学检查不符, 仍手术探查。而6 (5)例CT , 4例MRI 虽然未发现垂体腺瘤, 但内分泌学检查符合库欣病也进行了手术探查。,手术情况: 均行经蝶窦显微外科手术。5例甲壳型蝶窦者在C 型臂X 线监视器下磨除或凿除骨松质至鞍底。29 例术中发现肿瘤, 呈灰白色、质软、血运不丰富。病变居中8 例, 靠近中线5例, 位于一侧16 例。病变直径3mm 以下者6 例, 46mm 者13 例, 79mm 者8 例, 大于1cm （大）者2例。31 例行垂体切除术, 其中部分切除12例, 大部分切除16 例, 次全切除3 例。,儿童和青春期库欣病 约占库欣病的13.9 %14.9 %, 本组占同期垂体腺瘤的2.1 % (28/ 1360) , 占同期垂体ACTH 腺瘤15.1 %(28/ 186) 。儿童和青春期库欣病的特点是多出现发育迟缓和月经紊乱或停经 本组发育迟缓占31.4 % 月经紊乱或停经占91.3 %,儿童和青春期库欣病的治愈率在80 %98 %。当皮质醇下降后, 向心性肥胖可恢复正常, 女性月经恢复, 生长发育迟缓也逐渐改善。本组总的垂体ACTH 腺瘤治愈缓解率为89.3 %。垂体ACTH腺瘤的疗效高于垂体细胞增生和病理未发现异常者。术后病理阴性可能与肿瘤微小, 质地稀软, 术中有出血,