滕军放教授神经内科常见病的诊治及药物合理应用

郑州大学第一附属医院神经内科 滕军放,神经内科常见病的诊治及药物合理应用,帕金森病 抗震颤麻痹药,帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病,运动症状: 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,帕金森病的临床特征,帕金森病的分类,原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体黑质变性 、皮质基底节变性等,帕金森病的症状学分类,震颤型： 震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻， 病程进展相对较慢强直/少动型： 肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型(PIGD)： 年龄偏大，易并发认知功能障碍， 病程进展相对较快,帕金森病的治疗,药物治疗：西药、中药手术治疗：毁损术、刺激术神经重塑：基因治疗、干细胞移植康复、心理治疗,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗: 多巴丝肼、美多巴多巴胺受体激动剂：普拉克索，泰舒达单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰、蕾莎吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋、托卡鹏促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：苯海索（安坦）腺苷A2A受体拮抗剂Vit E; CoQ10,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果,早期治疗,左旋多巴常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,早期治疗,DA受体激动剂 适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物溴隐亭培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）,早期治疗,普拉克索剂量和给药方法,剂量灵活，滴定简便有效剂量从1.5mg 到4.5 mg/天每日3次，单独使用或与左旋多巴联合使用当与左旋多巴联合使用时，应适当降低左旋多巴的剂量3周内快速滴定到有效剂量(剂量增加期),Pramipexoel Product Information,周剂量 (mg)每日总剂量 (mg) 10.125 tid0.375 20.25 tid0.75 30.5 tid1.5建议肾功能正常的病人使用3周滴定方案,复方左旋多巴COMT抑制剂 症状波动的PD患者 增加“开期” 减少“关期” 对稳定的PD患者进一步改善症状 预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体DA能刺激,早期治疗,恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar)需与左旋多巴合用单用无效 每次给药100-200 mg 主要副作用运动障碍 降低左旋多巴剂量可避免,早期治疗,其他对症治疗药物 抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺,药物治疗,安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects）PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,抗震颤麻痹药物,金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限）可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应,抗震颤麻痹药物,早期治疗,定义：指一组神经肌肉接头处传递功能障碍疾病运动单位：运动神经元及其支配的肌纤维,重症肌无力 抗重症肌无力药,定义: 是AchR-Ab介导的,细胞免疫依赖的及补体参与的一种NMJ处传递障碍的自身免疫性疾病临床特征: 部分或全身骨骼肌易于疲劳,呈波动性无力,常有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点,重症肌无力 抗重症肌无力药,病因及发病机制,胸腺“肌样细胞”表面AchR(由于病毒或其他非特异因子感染胸腺后)AchR构型变化刺激免疫系统产生AchR-AbAchR形态改变常合并其他免疫疾病:如甲亢、系统性红斑狼疮、恶性贫血等,临床表现,1.年龄:总的来说女男 40岁前女男 中年后男女2.起病形式: 隐袭首发多为一侧或双侧眼外肌麻痹,但瞳孔括约肌一般不受累3.主要特征: 受累肌肉病态疲劳, 有晨轻暮重波动性变化,可累及颅神经支配肌肉、四肢肌肉、延髓肌肉,呼吸肌膈肌,危象,肌无力危象胆碱能危象反拗危象,临床分型,Osserman分型: 共分型其他分型:青少年型和成人型 新生儿MG 先天性MG 药源性MG,诊断,1.疲劳实验:受累肌肉重复活动后肌无力明显加重2.AchR-Ab: 高滴度支持诊断,正常滴度不能排除3.肌电图: 80低频刺激阳性反应4.抗胆碱酯酶药物试验:新斯的明试验; 腾喜龙试验,鉴别诊断,1.伴有口咽、肢体肌无力的疾病:如进行型肌营养不良、肌萎缩侧索硬化或甲亢引起的肌无力;其他原因引起的眼肌麻痹2.Lambert-Eaton综合征3.肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇咬伤所引起的神经-肌肉传递障碍,治疗 抗重症肌无力药,1.抗胆碱酯酶药物: 新斯的明,溴吡斯的明2.病因治疗:肾上腺皮质类固醇类 免疫抑制剂 血浆置换 免疫球蛋白 胸腺切除 3.危象的处理,治疗 抗重症肌无力药,新斯的明,诊断：一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.5mg（成人），10-20分钟后症状明显减轻者为阳性，对抗其副作用，注射阿托品0.5mg。,溴吡斯的明,治疗：成人每次口服60-120mg，每日3-4次，进餐前30min服用，作用时间为3-4小时,癫痫 抗癫痫药,痫性发作(seizure) 是指纯感觉性、运动性和精神运动性发作，或指每次发作及每种发作的短暂过程。痫性发作是一种症状，癫痫是一组疾病或综合征。患者(癫痫)可同时有一种或几种痫性发作。痫性发作(seizure)不等同于癫痫(epilepsy),痫性发作与癫痫,表12-1 国际抗癫癎联盟(1981)癎性发作分类及临床表现要点,部分性发作简单部分性发作复杂部分性发作部分性发作进展至 全身发作不能分类的发作,全身性发作失神发作肌阵挛发作强直发作阵挛发作全身强直阵挛性发作失张力发作,部分性发作,癎性放电源于一侧大脑半球， 向周围正常脑区扩散,可 扩展为全身性发作。成年期癎性发作最 常见的类型。,根据发作时是否伴有意识障碍可分为三型：无意识障碍，为单纯部分性发作；有意识障碍及发作后不能回忆，为复杂部分性发作；单纯和复杂部分性发作均可能 继发全身性强直-阵挛发作。,癫痫 抗癫痫药,正确的诊断至少应包含两个层次：首先应该区别癫痫和非癫痫发作（假性发作）第二层面包括癫痫类型或综合征的诊断,发作性疾病并不都是癫痫,许多发作性疾病与癫痫有相似的临床表现,这些疾病统称为非痫性发作性疾病,它们不是癫痫,但容易误诊为癫痫。国外一些重要的癫痫研究中心发现在诊断为癫痫的病人中有11%25%为非痫性发作性疾病。Walker(1996年)等对以癫痫状态收入重症监护室的病人进行的研究中也发现1/3不是癫痫。因此,在癫痫的诊断中必须排除非痫性发作性疾病。,癫痫病人发作不一定都是癫痫发作,癫痫病人可能合并非痫性发作性疾病。一项对假性发作进行的研究中发现,诊断假性发作的病人有10%20%合并癫痫,难治性癫痫患者中5%20%合并假性发作。晕厥的病人中也有可能合并有癫痫发作,需要与癫痫进行仔细鉴别。,发作期的脑电图记录和视频脑电图监测不仅是癫痫类型诊断的必要手段，也是排除假性发作的有效方法国际抗癫癎联盟对癫痫诊断的新要求,适时把握开始治疗的时间,并非所有确诊的癫痫发作患者都需要药物治疗，如急性疾病或有确切诱因者，或两次发作的时间间歇大于12个月或更长对绝大部分病例的治疗应该是第一次复发后开始。有作者研究认为第一次痫性发作后，1年内出现再发率为62%，3- 4 年为71%。因此，在第一次发作后似乎大部分病例会再发。,再发的高危因素,进行性或结构性脑部疾病（100%）部分性发作（94%）少年肌阵挛及Lennox-Gastaut 综合征发作间期的脑电图上有明确阵发性痫性放电有神经系统体征精神发育迟缓或精神障碍幼儿及老人,坚持单药治疗原则及合理配伍的多药治疗,正规的单药治疗可使80%的发作得到有效控制。单药治疗在多方面要优于多药治疗：患者对有效的单药治疗能耐受较高剂量而毒副反应较小；依从性好；无AEDs之间的相互作用，便于剂量调整；长期毒副反应和致畸危险性较小。,* Pellock JM. Utilization of new antiepileptic drugs in children. Epilepsia. 1996, 37(Suppl 1):S66-73.* Guerrini R, Arzimanoglou A, Brouwer O. Epileptic Disord. 2002，4 (Suppl 2)：S9-21.,不同抗癫痫药物可用于癫痫的不同发作及综合征类型,抗癫痫药部分性原发性婴儿痉挛Lennox-Gastaut肌阵挛失神发作发作综合征丙戊酸钠 卡马西平加巴喷丁/拉莫三嗪?托吡酯奥卡西平/氨己烯酸/注：“”表示有疗效；“”表示未证明有疗效；“/”存在混合结果；“?”需要进一步证实,抗癫痫药物治疗谱,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强直阵挛,复杂部分性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,By Dr. W.P.LiaoInstitute of Neuroscience , Guangzhou Medical College,症状性全面发作的一线用药（1）,全面性强直阵挛发作 丙戊酸钠 拉莫三嗪 妥泰,失神发作 丙戊酸钠 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,复杂部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,症状性部分性发作一线用药,单纯部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,继发性全面发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪 丙戊酸钠,单药,第二次单药,合并两个AEDs,继续换用其他AED单药治疗,专家对特发性全面性癫痫的诊治意见,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2 AEDs,继续换用其他AED单药治疗,开始手术的评估,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,合理联合用药,最好搭配 较好搭配 不好的搭配 VPA+ESM CBZ+VPA PHT+CBZ “全部”+VGB CBZ+PB VBA+PB “全部”+LTG PHT+VPA “全部”+TPM PHT+PB “全部”+GBP “全部”包括：CBZ，PHT，VPA，PB,抗癫痫药物之间相互影响,13. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 347-56.,注: “”表示血浆浓度上升或下降；“”表示血浆浓度轻度下降；“”表示血浆浓度明显下降；“”表示血浆浓度明显上升； “”表示无影响,原用药,加用药,脑血管病用药及降颅压,PRIMARY PREVENTION,SECONDARY PREVENTION,卒中医疗的组织化管理(卒中单元),二级预防(缺血卒中),一级预防(缺血卒中),急性期治疗(ER/BP),康复,缺血性卒中一级预防维护心脑健康的十大食物,国内125位专家评出十大功效食品2006.1蘑菇燕麦海鱼洋葱黄豆橄榄油/茶油葡萄酒番茄山楂胡萝卜,二级预防规范使用ASP,美国HARVARD UNIV高危因素改善可以使全球卒中和CAD发病率下降85%/75%一级预防是关键,筛查出高危人群重要目前有6项/10万cases 证实ASP益处CAD:75-160mg/d,筛查高危简易评估法:40M或50F合并下列2个或2个以上,其10yCAD风险10%,应服用小剂量ASP预防吸烟高血压糖尿病血脂异常肥胖缺乏运动家族史(M55,F65),二级预防规范使用ASP,中国专家建议:ASP75-100mg/d一级预防CAD建议下列情况应用,规范使用ASP,缺血性卒中二级预防药物,抗血小板药物抗凝治疗降脂治疗降压治疗稳定斑块,缺血性卒中二级预防基药,尼莫地平：可预防和治疗由于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤；以及老年性脑功能障碍（记忆力减退、注意力障碍、情绪波动）的治疗，治疗前应确定这些症状不是由于需要特殊治疗的潜在疾病引起的。麦角胺咖啡因：通过对平滑肌的直接收缩作用使是扩张的颅外动脉收缩。用于偏头痛的发作期治疗。倍他司汀：作用于器官微循环，有助于重建微循环血流。用于眩晕症状的改善，如美尼尔症。氟桂利嗪：钙通道阻断剂，用于脑供血不足（椎动脉缺血、脑血栓形成）、耳鸣、眩晕、偏头痛的预防及治疗。,颅内压增高概念甘露醇是神经系统多种疾病所共有的一种综合征，是因颅内容物（脑组织、脑血容量、脑脊液等）的体积增加，或颅内有占位性病变等因素引起。 颅内压增高是指颅内压超过20mmHg,并持续超过5分钟以上。,头痛、呕吐、视乳头水肿意识水平的下降血压升高，反映了脑血流量的降低颅内压增高的典型表现是临床三联征高血压心动过缓呼吸节律的改变,临床表现,Cushing反射,头痛,呈跳痛、胀痛或爆裂样痛，用力、咳嗽、喷嚏、排便可使头痛加重平卧或侧卧头低位亦可使头痛加重，坐姿时减轻早期头痛在后半夜或清晨时明显，随后头痛为持续性伴阵发性加剧头痛的机理可能与颅内压增高使颅内痛觉敏感组织受到刺激或牵拉有关,呕吐,呕吐多在头痛剧烈时发生，常呈喷射状，与进食无关，伴有或不伴有恶心其机理可能系颅内压增高刺激延髓呕吐中枢所致,脉搏和血压,脉搏的变化多表现为脉搏缓慢（5060次分）若颅内压力继续增高，脉搏可以增快颅内压迅速增高时血压亦常增高,呼吸,呼吸多为频率改变，先深而慢，随后出现潮式呼吸，也可浅而快，过度换气亦不少见,晚期表现,当颅内压增高超过一定的代偿能力或继续增高时，脑组织受挤压并向邻近阻力最小的方向移动，若被挤入硬膜或颅腔内生理裂隙，即为脑疝形成。疝出的脑组织可压迫周围重要的脑组织结构，当阻塞脑脊液循环时使颅内压进一步升高，危及生命安全。临床常见的脑疝有以下二种。,小脑幕切迹疝,为部分颞叶或和脑中线结构经小脑幕切迹向下疝出根据疝出的脑组织和被填塞的脑池不同可分为外侧型和中央型两种,诊断,诊断ICP增高主要解决三个问题有没有ICP增高增高的程度如何是什么原因引起的,应重视病人的自觉症状，如病人经常出现头痛及呕吐，即应考虑有ICP增高的可能必须善于区别由神经系统功能障碍所引起的头痛与ICP增高引起的头痛,诊断要点,ICP头痛特点,头痛经常发生于清晨睡醒的时候其部位多半在额部及两颞常牵涉到后枕部及颈后，颈稍呈强直，屈颈活动时可使头痛加重疼痛常呈搏动性，体位改变、下、用力时可加重疼痛程度逐渐加重，并有注意力不能集中、智能减退、意识迷糊，甚至去脑强直发作。,急性脑血管病的颅内压增高,颅内压增高是缺血性和出血性中风的一种常见并发症，尤其是大脑中动脉和小脑的梗塞或出血严重的致命性的颅内压增高占所有中风患者的10%左右脑水肿引起脑组织肿胀，产生压力梯度，严重的可以导致脑疝,一般情况下，大脑中动脉的梗塞或幕上的出血引起脑的水平移位，严重的可以引起小脑幕切迹疝，而导致脑干的功能丧失局部的压力作用于脑的其它部位的血液供应，可以使得梗塞灶扩大，如大脑中动脉梗塞可以引起大脑前和大脑后动脉梗塞继发性的脑积水也可以引起颅内压增高或使颅内压进一步升高一旦由于颅内压增高引起脑组织移位，死亡率将超过50%。脑组织的广泛水肿是中风一周内死亡的主要原因,急性脑血管病的颅内压增高,脑梗塞引起的脑水肿是双向的，早期由于能量依赖性的钠泵衰竭，引起细胞内的水钠潴留，导致脑水肿当再灌注时，在缺血区由于血脑屏障的破坏，细胞和血浆蛋白在细胞间空隙的堆积引起细胞外水肿当水肿发展时，由此引起的局灶性和半球的肿胀使得脑中线结构移位。最终水肿脑组织的额外体积引起颅内压的增高,急性脑血管病的颅内压增高,一般处理 高渗性脱水 过度换气 巴比妥昏迷低温治疗,标准化的治疗程序,头位抬高液体管理体温管理 预防癫痫 类固醇激素 镇静 肌松剂 血压的管理,一般处理,头位抬高15-30度，条件许可应根据ICP来进行调整有研究表明抬高头位可以降低脑静脉压力和脑血流量，因而可以稳定的降低颅内压应避免头颈部位置过于扭曲以免影响静脉回流吸痰和颈部操作应十分小心,一般处理,液体管理过去颅高压的患者主张限制液体量，以避免增加脑组织的水份目前发现低血容量可以导致CPP的下降，因而导致脑组织的缺血缺氧另外，没有证据显示限制液体可以改善脑水肿，因此应尽可能避免低血容量,一般处理,体温的管理应积极处理发热，发热可以增加血流量，而升高ICP在动物实验中表明可以加重脑组织的缺血缺氧损害持续性高热的患者应使用扑热息痛和低温毯也可以使用消炎痛，消炎痛可能具有直接的降颅压作用,一般处理,预防癫痫癫痫可以引起脑血流量的增加在脑血管自动调节功能降低的情况下脑血容量的增加可以引起颅压增高应积极预防癫痫,高渗性脱水 甘露醇,首道药物防线是渗透性治疗但不应预防性使用常用药物：甘露醇和甘油,ICP进行性的增高、与占位有关的临床症状的加重可以使用20%的甘露醇一般每4-6小时使用一次 ：甘露醇10分钟起效，20-60分钟达到高峰，作用持续4-6小时 甘露醇作用机制：是一种渗透性利尿剂，由肾脏排泄，提高远端肾小管的渗透压梯度，因此可以带走自由水,高渗性脱水 甘露醇,由于甘露醇首次经过脑组织时，不能透过血脑屏障，因此能使脑组织快速脱水同时甘露醇能引起继发性的血液高渗状态起到脱水作用另外，甘露醇能降低血粘度，短暂性的升高脑血液量，反射性的引起脑血管收缩，从而降低脑组织容积,高渗性脱水 甘露醇,甘露醇的副作用包括：充血性心力衰竭、低钾血症和急性肾小管坏死等使用甘露醇注意事项：监测血清的电解质和渗透压监测24小时出入量，液体的丢失应用生理盐水补充长期应用可以降低疗效，建议和速尿配合使用甘露醇具有反跳作用，推荐使用不超过5天,中枢兴奋药,胞磷胆碱钠：为核苷衍生物，可增强脑干网状结构、尤其是与意识密切相关的上行网状激活系统，增加椎体系统的机能，改善大脑循环，减少大脑循环阻力，改善大脑物质代谢；用于治疗颅脑损伤或脑血管意外引起的神经系统后遗症尼可刹米：用于中枢性呼吸抑制及各种原因引起的呼吸抑制洛贝林：用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。临床上常用于新生儿窒息、一氧化碳中毒、阿片中毒等,获得性进行性认知功能障碍综合