运动神经元病研究进展

运动神经元病研究进展Motor Neuron Disease,武警后勤学院附属医院神经内科 钟士江,是一组病因未明的选择性侵犯,运动神经元病(MND),脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞&锥体束,的慢性进行性变性疾病,一、概念,霍金是世界公认的顶级理论物理学家，青年时被诊断出患有“运动神经元病”，不久后全身瘫痪，只有眼睛、眉毛和嘴边的肌肉能勉强活动。,临床特点,呈全球性分布年发病率约2/10万人群患病率4-6/10万通常30-60岁起病,男性多见进行性加重的肌萎缩、肌无力最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡平均3-5年,无药可治, Riluzole延长半年.,二、病因&发病机制,MND,免疫因素,病毒感染,遗传因素,中毒因素,神经营养因子缺乏,兴奋性氨基酸,脊髓前角细胞，脑干后组运动神经核，大脑皮质运动区锥体细胞变性，数目减少。运动神经轴突发生变性和继发性脱髓鞘，导致失去神经支配和肌纤维萎缩。皮质运动神经元丢失导致皮质脊髓束和皮质延髓束变细。运动神经元死亡，舌下、舌咽、迷走和副神经等最常受累。,三、病理,根据功能缺损分布(四肢延髓肌)和性质(上下运动神经元)分为四型,四、临床表现,原发性侧索硬化(PLS),进行性延髓麻痹(PBP),进行性脊肌萎缩(PSMA),肌萎缩性侧索硬化(ALS),多在40岁以后发病，男多于女，病程持续进展。下运动神经元体征：手指运动不灵或力弱，手部小肌肉萎缩， 渐向前臂、上臂及肩胛带肌发展，可见粗大的束颤；前角细胞严重受损时，腱反射减低或消失。上运动神经元体征：下肢痉挛性瘫痪、剪刀步态、肌张力增高、腱反射亢进、Babinsiki征等。,肌萎缩性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS),四、临床表现,脑干后组运动神经核受累：出现延髓麻痹。括约肌不受累。可有主观感觉异常，但无客观感觉障碍。预后：本病生存期数月至5年，终因呼吸机麻痹或并发呼吸道感染而死亡。,肌萎缩性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS),四、临床表现,肌肉,前角,四、临床表现,2. 进行性脊肌萎缩 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA),脊髓前角细胞变性所致,2. 进行性脊肌萎缩(PSMA),约30岁发病，男性多见，隐袭起病。双手小肌肉萎缩无力，渐累及前臂、上臂和肩胛带肌，肌张力和腱反射减低，无感觉障碍，括约肌功能不受累。累及延髓时发生吞咽困难，存活时间短。,四、临床表现,第一骨间肌萎缩,小鱼际肌萎缩,多在中年后发病，饮水呛咳，吞咽困难，呼吸无力，构音障碍，舌肌明显萎缩伴有肌束震颤。双皮质延髓束受累出现下颌反射亢进，后期伴强哭强笑，真假延髓麻痹预后不良， l3年死亡。,3. 进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP),主要侵及延髓运动神经核,四、临床表现,选择性损害皮质脊髓束皮质延髓束,四、临床表现,4. 原发性侧索硬化,(primary lateral sclerosis, PLS),临床罕见,中年后起病，首发症状为双下肢对称性无力，进展缓慢，渐波及双上肢，四肢肌张力高，腱反射亢进及病理征阳性，无肌萎缩，不伴有束颤，感觉正常。双侧皮质延髓束受累出现假性延髓性麻痹。缓慢进行性病程，偶有长期生存。,4. 原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS),四、临床表现,1. 神经电生理,静息状态可见纤颤电位正锐波&束颤电位,纤颤电位,正锐波,五、辅助检查,EMG呈典型神经源性改变,1. 神经电生理,五、辅助检查,MCV: NCV-正常,波幅低; SCV: NCV-正常,波幅正常。 运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。,世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial, 1994)标准,1. 诊断,六、诊断&鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,延髓、胸髓、颈髓、腰骶髓4个部位中3个部位同时出现上下运动神经元受累为确诊。2个部位为拟诊。仅1个部位为可能。至少2个部位下运动神经元体征为疑诊。,中华医学会神经科分会诊断标准,2. 鉴别诊断,（1）平山病（Hirayama disease）,由日本学者平山惠造于1956年报道。临床少见，好发青年男性，慢性起病，单侧或双侧上肢远端肌无力和肌萎缩，多有冷麻痹,暴露在寒冷环境，无力明显加重。颈髓MRI有特征表现。,六、诊断&鉴别诊断,肌萎缩多以手掌鱼际肌及骨间肌为主，部分伴有前臂尺侧肌群萎缩，肱桡肌相对轻，呈“斜坡状”。,屈颈时硬脊膜向前移位压迫脊髓，颈髓前移、变平、硬脊膜外腔增宽且可见的异常流空信号，增强扫描硬膜外异常信号为强化的静脉丛.,T2 T2 T1 T1+C,肌萎缩局限于上肢，常伴感觉减退。 可有括约肌功能障碍。 肌束震颤少见。 无球麻痹，胸锁乳突肌EMG无异常。,(2) 脊髓型颈椎病,2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,(3) 多灶性运动神经病(MMN),慢性进展的局限性下运动神经元损害，肌无力分布不对称, 上肢为主，不伴有锥体束征，无感觉障碍。EMG示多灶性运动传导阻滞和纤颤波。血清神经节苷酯GM1-Ab滴度IVIg治疗可有戏剧性疗效。,2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,Kennedy于1968年首先报道,属雄激素受体基因表达异常X-连锁的隐性遗传病,下运动神经元病，见于男性，中年起病。 进行性肢体近端型和延髓肌无力和肌萎缩。 锥体束常不受累。可伴男子女性型乳房和生育力下降。,(4) 脊髓延髓肌肉萎缩(Kennedy disease),2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,双手小肌肉萎缩，束颤，锥体束征和延髓麻痹，进展缓慢。 常见节段性分离性痛温觉缺失。多合并Arnold-Chiari畸形。MRI显示空洞。,(5) 脊髓空洞症(syringomyelia),2. 鉴别诊断,六、诊断&鉴别诊断,1. 力鲁唑(riluzole),通过减少CNS内谷氨酸释放, 减低兴奋毒性作用，延缓ALS患者发生呼吸功能障碍，延长存活期，适用于轻度患者。,七、治疗,2. 免疫抑制剂,3. 对症治疗,4. 支持治疗,神经营养因子缺乏免疫因素病毒感染遗传因素中毒因素,病因,病理特点,运动神经元选择丢失大脑皮质运动神经元脑干运动神经核脊髓前角运动神经元减少,治疗探索,理论基础,基于上述理论，补充外源性神经营养因子和干细胞移植治疗MND成为当前研究热点,神经生长因子（NGF）作为神经营养因子，可促进NSC存活和增殖，抑制细胞凋亡，营养神经元，保护和修复受损神经效应.,神经干细胞（NSC）具有自我更新和多分化潜能特性. NSC可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，是细胞替代治疗策略的基础.,治疗探索,由于血脑屏障（BBB）存在，外周给药如口服、肌注或静注时仅有部分脂溶性或分子量小于600Da的药物可以扩散透过BBB，而NGF为一分子量高达130kDa的蛋白质，显然经外周给药时是很难透过BBB到达中枢神经系统，这可能是在临床上使用NGF治疗MND失败的重要原因.,治疗探索,根据鼻腔的生理结构，经鼻给药途径可有效避开血脑屏障，经嗅球、嗅黏膜吸收后可延细胞外间隙逆向运输进入中枢神经系统，再通过组织间隙在脑内和脊髓扩散，以使药物有效进入中枢神经系统,修复脑组织损伤区.,治疗探索,图3 嗅细胞是全身唯一暴露于外界的双极神经元，嗅细胞轴突组成神经束后穿过颅骨的筛孔，与嗅球内神经元树突构成突触。图4 大分子蛋白从嗅黏膜转运到CNS存在细胞内和细胞外通路。WGA-HRP通过细胞胞饮的形式转运蛋白质。HRP通过细胞外通路转运蛋白质到脑脊液和CNS。NGF的摄入主要是通过细胞外通路。,治疗探索,综上所述，神经营养因子缺乏是MND的发病机制，进行性运动神经元减少是MND的病理基础，经鼻给药是大分子药物进入中枢神经系统的有效途径，因此我们设想：经鼻给予NGF，提高脑和脊髓损伤区神经营养因子水平；移植外源性NSC，增加脑和脊髓损伤区NSC的绝对数量，通过高水平神经营养因子对内外源性NSC的增殖和分化的促进作用,达到治疗MND之目的。,治疗探索,125I-NGF不同给予方法后在CNS各区域的定性分布,图1a,1bIN组。 图1a：125I-NGF广泛均匀分布于嗅球、尾/豆状核、额叶皮质、下丘脑、中脑、桥脑、延髓、小脑和脑室系统，红色至灰色表示放射辐射梯度从高到低（下同）；图1b：鼠脑正中偏左2mm矢状切面，厚2mm。,治疗探索,图2a,2b为静脉组。图4a：各个脑区的放射性自显图