医学免疫学本硕免疫耐受自身免疫病

免疫耐受与自身免疫病,辛 岗汕头大学医学院微免教研,“如果我有一千万，我就能买一栋房子。我有一千万吗？没有。所以我仍然没有房子。如果我有翅膀，我就能飞。我有翅膀吗？没有。所以我也没办法飞。如果把整个太平洋的水倒出，也浇不熄我对你爱情的火焰。整个太平洋的水全部倒得出吗？不行。所以我并不爱你。”, 轻舞飞扬,内容,免疫耐受自身免疫病,学习目标,描述免疫耐受的概念比较T、B细胞的中枢耐受和外周耐受列表总结影响免疫耐受的因素描述自身免疫病的定义，比较自身免疫与自身免疫病概念上的区别指出常见的自身免疫病的相关自身抗体举例说明自身免疫病发生的相关因素简述自身免疫病治疗原则,诱导免疫耐受形成的最佳时期胚胎期幼年期青年期成年期老年期,免疫耐受,免疫耐受发生的机制免疫耐受的概念、历史影响免疫耐受的因素,正性免疫应答,负性免疫应答,免疫耐受 vs 免疫抑制,Central tolerance中枢耐受,Peripheral tolerance外周耐受,1. 自身免疫耐受的机制,T细胞耐受,T细胞中枢耐受,阴性选择,调节性T细胞,T细胞外周耐受,1. 克隆忽视 ignorance,2. 克隆无能 anergy,3. 克隆删除 deletion,4. 抑制性T细胞 suppression,第一信号不足。“常规细胞”一般不表达高水平MHC分子；生理屏障。,1. 克隆忽视 ignorance (functional unresponsiveness),免疫隔离区 immunologically privileged sitesBrain脑, eye眼, testis睾丸, uterus (fetus)胎儿,生理屏障,交感性眼炎,布莱叶点字法的发明者,缺少第2信号“常规细胞”不表达共刺激分子,2. 克隆无能 Anergy (functional unresponsiveness),activation-induced cell death（AICD, 活化诱导的细胞死亡）,持续的抗原刺激,3. 克隆删除 Deletion (cell death),4. 调节T细胞的抑制作用 Suppression by Treg,1. B细胞的阴性选择,2. B细胞的受体编辑,B细胞中枢耐受,B 细胞耐受,1. 骨髓中非成熟B细胞的阴性选择,多价的自身抗原,非成熟的B细胞,B细胞凋亡,非成熟的B细胞识别自身抗原后被诱导重新启动基因重排的受体编辑过程，从而改变BCR的特异性。,2. B细胞受体编辑,Th,B,No help,缺乏TH细胞的辅助,No response,B细胞外周耐受,B,T,B,中枢耐受,外周耐受,阴性选择（克隆删除）,克隆忽视,克隆无能,克隆删除,Treg,缺乏TH细胞辅助,免疫耐受,T,阴性选择（克隆删除）,受体编辑,Treg,2. 概念、历史,免疫耐受,机体免疫系统在接受某种抗原刺激后的特异性免疫无应答或低应答。耐受原 （Tolerogen） 自身耐受（Self-tolerance）,Owen, 1945,天然免疫耐受,共用胎盘的异卵双生小牛出生后能相互接受对方输血,Medawar, 1953,诱导的免疫耐受,3. 影响免疫耐受的机制,抗原因素、宿主因素,影响免疫耐受的机制-抗原,大的、聚合的、复杂分子,可溶性、非聚合、小分子,大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈,可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈,影响免疫耐受的机制-抗原,短时间存在,持续存在,短时间存在,持续存在,activation-induced cell death（AICD, 活化诱导的细胞死亡）,持续的抗原刺激,影响免疫耐受的机制-抗原,皮下或肌肉,口服或静脉内,皮下或肌肉,口服或静脉内,影响免疫耐受的机制-抗原,合适的剂量,高带或低带耐受,高剂量,低剂量,抗原的剂量过高或过低抗原都有诱导suppressor T cells (Regulatory T cells) suppressive cytokines, such as TGF- and IL-10.,T细胞及B细胞耐受特点,T细胞易于诱导（抗原10ug），耐受持续时间长；B细胞耐受诱导需要较大剂量抗原（1-10mg），耐受持续时间短。,影响免疫耐受的机制-抗原,合适的剂量,高带或低带耐受,影响免疫耐受的机制-宿主,诱导免疫耐受形成的最佳时期胚胎期幼年期青年期成年期老年期,自身免疫病,概念典型疾病发病相关因素治疗原则,轻舞飞扬，女，20岁。由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为Goodpasture 综合征多发性硬化（multiple sclerosis）重症肌无力（myasthenia gravis）类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）,98.33%,1. 概念、分类,自身免疫 & 自身免疫病病,自身免疫 autoimmunity机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏性淋巴细胞的现象。天然免疫现象自身免疫病 Autoimmune Disease, AID自身免疫出现异常，自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞攻击自身的细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍所引起的一大类疾病。,自身免疫病发病率？In America, approximately 50 million Americans, 20 percent of the population or one in five people, suffer from autoimmune diseases. Women are more likely than men to be affected; some estimates say that 75 percent of those affected-some 30 million people-are women.根据九十年代上海市的调查，风湿病中的系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎三种自身免疫性疾病，发病率分别为0. 1%、45和13。如果把数以百计的其它自身免疫病都算在内（如内分泌科的I型糖尿病和桥本甲状腺炎、皮肤科的寻常牛皮癣、神经科的多发性硬化和重症肌无力、消化科的慢性活动性肝炎和乳糜泻、呼吸科的结节病、眼科的葡萄膜炎、口腔科的干燥综合征、骨科的强直性脊柱炎），45个人中就有一个患者，发病率非常高。,,分类（1）：系统性&器官特异性,分类（2）：自发性& 继发性,继发性自身免疫病如眼外伤后交感性眼炎，外伤后睾丸炎所致男性不育症等。,典型疾病,抗甲状腺微粒体抗体,抗甲状腺球蛋白,桥本甲状腺炎 Hashimotos thyroiditis,Symptoms:甲减：疲乏、嗜睡、怕冷、记忆力差、智力减退、皮肤苍白并发凉干燥粗厚、食欲不振而体重增加等 女性:男性 20:1,Hashimoto Hakaru,TSH (Thyroid Stimulating Hormone) 促甲状腺激素,毒性弥漫性甲状腺肿 Graves disease,抗TSH受体的抗体,From: /wiki/Grave%27s_disease,重症肌无力 myasthenia gravis,抗ACH受体的抗体,From: /wiki/Myasthenia_gravis,寻常天疱疮 pemphigus vulgaris,抗细胞间连接自身抗体介导发病率：0.04IFT: 表皮棘细胞间IgG和/或C3沉积，血清中有抗天疱疮抗体（抗桥粒芯糖蛋白3抗体）,/pictures-images/pemphigus-vulgaris-on-the-back.html,肺出血-肾炎综合征 Goodpastures syndrome,抗细胞外基质的自身抗体介导Anti-GBM antibody（抗IV型胶原链NC1区）in blood,/patients/patientinfo/goodpasture-syndrome.htm,类风湿性关节炎 Rheumatoid arthritis,RA,中国发病率: 0.3-0.45%实验室检查: 类风湿因子(RF)：一种抗变性IgG的自身抗体，通常为IgM类抗CCP抗体 (抗环瓜氨酸多肽抗体)：特异性高,/rheumatoid.htm,鹅颈征,关节炎,/rheumatoid.htm,天鹅颈,钮扣花,掌指关节向尺侧偏斜,关节滑膜显示大量HLA-DR阳性细胞,关节滑膜腔显示HLA II阳性细胞（绿色）以及CD4+T细胞（橙色）,类风湿结节,系统性红斑狼疮Systemic lupus erythematosis (SLE),发病率: 0.075%, 1,000,000 in China临床表现：,SLE 临床表现,Butterfly Rash 蝴蝶斑,,,抗核抗体 ANAAntinuclear antibodies,Antibody to ds-DNA, ss-DNA, RNP, Sm, Histones, SSA, SSB, et al.,ds-DNA是SLE标志性抗体之一，多出现在SLE活动期，量与活动性密切相关。,典型病例-小结,桥本甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺肿 Graves disease重症肌无力寻常天疱疮肺出血-肾炎综合征 Goodpastures syndrome胰岛素依赖型糖尿病 IDDM类风湿性关节炎 RA系统性红斑狼疮 SLEANCA-相关血管炎, AIDs 的共同特征,血液中可测的高效价抗体及自身反应性淋巴细胞组织损伤范围取决于自身抗体/自身反应淋巴细胞所针对的自身抗原的分布格局病情与自身免疫应答的强度密切相关临床上常反复发作，慢性迁延遗传倾向，女性多于男性,25岁女性由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为Goodpasture 综合征多发性硬化（multiple sclerosis）重症肌无力（myasthenia gravis）类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）,98.33%,3. 自身免疫病发生的相关因素,免疫隔离部位抗原的释放自身抗原发生改变微生物感染表位扩展免疫调节异常遗传性别,年龄,2) modification of the autoantigen（自身抗原的修饰）,生物（微生物感染）、物理（日晒）、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病,RBC,自身免疫性溶血性贫血,药物,RBC,自身抗体,RBC,抗原抗体复合物,激活补体,红细胞膜,C9,C8,C5b,6,7,吸附到RBC膜上的小分子药物（如青霉素）可刺激机体产生抗自身RBC抗体,组织屏障破坏,感染APC,病原体结合于自身蛋白,分子模拟,超抗原,3) microbes infection （微生物感染）,分子模拟，molecular mimicry一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也可以攻击人体的细胞或细胞外成分引起自身免疫病Coxsackie virus 引发糖尿病链球菌感染后急性肾小球肾炎和风湿性心脏病,Polyclonal activation of autoreactive T cells多克隆激活自身反应性T细胞,超抗原 Superantigen,4) 免疫调节异常,IDDM患者的胰岛细胞、Graves病患者甲状腺上皮细胞、原发性胆汁性肝硬化患者的胆管上皮细胞，MHC II类分子表达异常。B7协同刺激因子的异常表达也能打破自身抗原的免疫忽视（免疫无能）。,5) epitope spread （表位扩展）,优势表位与隐蔽表位优势表位：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位表位扩展机体免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可能对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化和IDDM患者都观察到表位扩展。,机体免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，使自身抗原不断受到新的攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。,6) AID susceptibility （遗传易感性）,遗传因素Twin studies (糖尿病: 20% 同卵双生 vs. 5% 异卵双生)Family studiesMHC基因型HLA genotyping,Association between HLA and susceptibility to autoimmune disease,强直性脊柱炎,一些非MHC基因也和自身免疫病有关。如CTLA-4的一种等位基因编码的CTLA-4的活性下降，携带这样等位基因的个体有发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆