卒中危险因素分层及预防策略

,卒中危险因素分层及预防策略,赵性泉北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心,脑血管病：全球第二位死因（1990）,1990年世界卫生组织报告,卒中危害人民健康的重大问题,我国为脑卒中高发国家年发病率为185-219/10万人每年有200万人新发脑卒中存活的脑卒中700万人2/3致死或致残脑血管病是我国人口总死亡第二位原因每年死于脑血管病150万人每年脑卒中治疗费用约120亿元人民币,中华人民共和国卫生部2005年中国卫生统计提要,中国卒中再发率高，二级预防有待改进,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国卒中事件急诊登记数据库（ CARDs China ）结果,中国复发性脑卒中位于世界之首(WHO-MONICA),男性,女性,(%),27%,27%,(%),卒中常见病因,小血管疾病,颅内出血,心源性栓子,大动脉疾病,卒中常见病因,卒中病因众多,动脉栓塞,穿支动脉疾病,颅内动脉粥样硬化,颈动脉狭窄血流减少,颈动脉狭窄血流减少,颈动脉斑块破裂形成栓子,栓子,主动脉弓斑块,房颤,瓣膜病,心源性栓子,心室附壁血栓,危险因素评估-全血管疾病,不良行为方式吸烟、酗酒、缺乏运动遗传易感性,危险因素血压、血糖、血脂、腹围,亚临床疾病和生物学标记物出现,2010年：1810万人将死于血管性疾病心脏病、卒中、MI、PAD,年龄性别种族社会环境,Sacco RL, et al. Stroke. 2007;38:1980-1987,全血管疾病危险因素的分层及对策预防策略,未发病,疾病前期,临床发病,时间,危险因素出现,健康,遗传易感性,不良行为方式,亚临床状态,亚临床状态进展,临床发病,MI,PAD,卒中,VCI,血管性死亡,一级预防,二级预防和三级预防,症状开始出现,早期预防健康促进,Sacco RL, et al. Stroke. 2007;38:1980-1987,卒中危险因素的定义,缺血性卒中的危险因素是一个个体特有的，和没有这些危险因素的患者相比，该个体缺血性卒中的危险增加。危险因素不是必然导致卒中，只是造成卒中危险的一个标志 。某些危险因素的控制可以降低卒中发病率；某些因素只是卒中的独立危险因素，他们的控制并不能降低卒中发病率。在研究中还不断发现新的可能的卒中危险因素。,卒中危险因素,有来源于人类试验的证据吗？暴露于危险因素和缺血性卒中的发生有相关性吗？通过多元回归分析证实是独立于其它的可能相互作用的危险因素或混杂的危险因素？相关性强吗？各个研究之间的相关性一致吗？当时的联系正确吗？（暴露于危险因素是发生在卒中之前吗？）,卒中危险因素,有剂量反应关系吗？（卒中的危险或严重程度增加和暴露于危险因素的剂量和时间增加相关吗？）相关性在生物学上合理吗？相关性在流行病学合理吗？有证据表明减少暴露于危险因素（如通过RCTs）可以导致卒中危险因素下降吗？,归因危险度（PAR）,PAR是指人群中缺血性卒中的危险，可能是暴露于一种特异性的危险因素或一群危险因素：差异在于总人群的危险和未暴露人群的危险。,相对危险度（RR）,相对危险度 (relative risk,RR) 两个人群某病发病率(或死亡率)的比值，通常为暴露于某致病因子的人群的某病发病率与非暴露人群(或指定的参照人群)的某病发病率(或死亡率)之比。 用比值比(Odds ratia,OR)估计相对危险度(Relative Risk, RR),危险因素的识别分层,已知的缺血性卒中危险因素可以降低缺血性卒中发病率的危险因素缺血性卒中的独立危险因素新的卒中危险因素新的可能的卒中危险因素,已知的缺血性卒中危险因素,已知的可以降低缺血性卒中发病率的危险因素高血压高血脂，尤为血胆固醇升高颈动脉狭窄房颤,已知的缺血性卒中危险因素,已知的缺血性卒中的独立危险因素吸烟糖尿病缺血性心脏病（IHD）心脏瓣膜病上述危险因素的控制并不能肯定降低卒中发生率,已知的缺血性卒中危险因素,曼彻斯特，明尼苏打州研究，对所有的可调整的变量进行校正后，缺血性卒中危险因素的PAR，和它们在多元回归模型中的相互作用 变量 卒中之前的发病率 OR(95% CI) PAR( 95% CI)高血压 74% 2.0(1.6-2.5) 26% (12-41%)短暂性 脑缺血发作 17% 5.6(3.7-8.5) 14% (11-17%)房颤 18% 2.0(1.5-2.8) 8%( 4-12%)吸烟 47% 2.0(1.5-2.7) 12% (8-16%)糖尿病 13% 2.0(1.5-2.8) 5%(2-9%)IHD 25% 1.8(1.3-2.5) 12%(7-17%)心脏瓣膜病 6% 2.4(1.5-4.1) 3%(0.6-5%)以上所有的危险 57%(48%-67%),已知的缺血性卒中危险因素,如果血胆固醇和颈动脉狭窄也包含在本分析中，那么的将近80%缺血性卒中可以归于这些危险因素。如果情况如此，缺血性卒中新的危险因素不超过20%。,新的卒中危险因素,新的缺血性卒中的危险因素活动减少：每周锻炼时间少于4小时腹型肥胖：体重指数（BMI）增高水果和蔬菜摄入低饮酒 ：每周规律饮酒少于3次Apo-B/ApoA升高同样是心梗的危险因素,新的卒中危险因素,Apo-B/ApoA升高 最近报道认为apoB血浆浓度是冠心病血脂高低的最好预测因素。在286位短暂性脑缺血的患者中，测定基线水平Apo-B/ApoA，随访10年，与其它的血脂测量相比，apoB 危害比HR，2.3;95% CI，1.1-4.5，总胆固醇HR，1.8;95% CI，0.9-3.3，LDL 胆固醇HR，1.5;95% CI，0.8-2.8;LDL/HDLHR，1.3;95% CI，0.7-2.4，apoA1 HR，1.2;95% CI，0.6-2.2，HDL HR，1.0;95% CI，0.5-1.9， 28结果发现apoB/apoA升高也是以后发生卒中的危险因素， 但这些结果有待于其它的试验证实。,新的卒中危险因素,活动减少：每周锻炼时间少于4小时 对1996年2002年的23个研究进行meta分析显示：进行体育活动多的患者卒中的危险明显降低，RR0.79。对47721位25岁64岁的患者进行观察研究，随访19年，2264人发生缺血性卒中，和久坐的的患者相比， 进行中度体育活动（散步，骑脚踏车，轻度园艺活动4小时/周）缺血性卒中校正的RR为0.87。进行大量体育活动的患者（慢跑，游泳，重的园艺活动或每周进行几次规律运动3小时/周），缺血性卒中校正的RR为0.80。 每日上下班往返（步行/骑脚踏车）30分钟或更长时间，缺血性卒中的危险显著下降 ，RR，0.86,新的卒中危险因素,腹型肥胖：体重指数（BMI）增高 对美国21414位男性医生进行前瞻性、观察性，队列研究，随访12.5年（平均），631人发生缺血性卒中， BMI30kg/m2 和BMI60g的患者，缺血性卒中校正的RR明显升高（RR， 1.69),新的卒中危险因素,INTERHEART研究，对所有可调整的变量进行调整后，各项危险因素的PAR及其在多元回归模型中的相互作用 发病率 OR(95% CI) 变量 对照% 病例% 对所有的危险因素校正 PAR 95% CI高血压 22 39 1.9（1.7-2.1） 18% 16-20%ApoB/ApoA1 升高 20 33 3.2（2.8-3.8） 49% 44-54%吸烟 48 65 2.0（1.9-2.2） 36% 32-39%糖尿病 8 18 2.4（2.1-2.7） 10% 8-11%腹型肥胖 33 46 1.6（1.4-1.8） 20% 15-26%每日不摄入 水果蔬菜 42 36 0.7（0.6-0.8） 14% 10-19%不锻炼 19 14 0.9（0.8-0.97） 12% 5-25%不饮酒 24.4 24.0 0.9（0.8-1.02） 7% 2-20%所有危险因素综合 129(90-185) 90% 88-92%,新的可能的缺血性卒中危险因素,新的可能的缺血性卒中危险因素遗传因素/遗传型炎症标志物病原体血脂相关因子止血/凝血/纤维蛋白融解作用的生化标志血小板相关因子其它因素功能标志物,新的可能的缺血性卒中危险因素,遗传因素/遗传型 血管紧张素转换酶遗传型 LeidenV因子 凝血酶原 G20210A MTHER 人血小板抗原I型 因子 Apo E 血浆纤溶酶原激活抑制剂-1 4G/5G遗传型 磷酸二酯酶 4D 5脂加氧酶激活蛋白,新的可能的缺血性卒中危险因素,炎症标志物 白细胞计数 中性粒细胞计数 高敏C反应蛋白 可溶的CD40配子 血清淀粉酶样蛋白A 白介素（IL-6，IL-8） 血管和细胞粘附分子 髓过氧化物酶 基质金属蛋白酶-9,新的可能的缺血性卒中危险因素,病原体 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 衣原体肺炎 幽门螺旋杆菌 军团军 牙周病,新的可能的缺血性卒中危险因素,血脂相关因子 小的，密集的LDL 脂蛋白（a） 遗留脂蛋白 HDL亚型 脂蛋白相关磷脂酶A2 氧化应激： 氧化性LDL,新的可能的缺血性卒中危险因素,止血/凝血/纤维蛋白融解作用的生化标志 纤维蛋白原 蛋白Z 血管假性血友病因子 纤溶酶原激活抑制剂-1 组织型纤溶酶原激活剂 ，因子 D二聚体 纤维蛋白肽A 凝血酶原片段1和2 抗磷脂抗体,新的可能的缺血性卒中危险因素,血小板相关因子 血小板聚集凝血酶原 G20210A血小板激活MTHER血小板大小和容积,新的可能的缺血性卒中危险因素,其它因素 高同型半胱氨酸LeidenV因子代谢综合征凝血酶原 G20210A胰岛素抵抗MTHER PFO（心源性栓塞）人血小板抗原I型,新的可能的缺血性卒中危险因素,功能标志物内皮功能异常踝臂收缩压指数动脉顺应性，弹性，稳定性（如脉压） B型利钠肽Apo E尿微量白蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,新的可能的缺血性卒中危险因素,白细胞和中性粒细胞计数 指基线白细胞计数最高的1/3和最低的1/3相比，对19个，共涉及7229位患者，随访8年（平均）进行meta分析显示：白细胞计数最高的1/3和白细胞计数最低的1/3相比，IHD危险增加（RR，1.5 ）在氯吡格雷和阿司匹林对于缺血性事件危险的研究中（CAPRIE），伴有卒中，MI，或外周动脉疾病等缺血性事件病史的患者，白细胞计数最高的1/3和白细胞计数最低的1/3相比，缺血事件复发的危险性高：总的RR，1.42;95% CI，1.25-1.63；卒中RR1.3，MI的RR1.56，血管性死亡的RR1.51。 据报道认为中性粒细胞计数也是之前没有颈动脉硬化的患者，将来要发生颈动脉硬化斑块形成的独立预测因素。,新的可能的缺血性卒中危险因素,高敏C反应蛋白20多个前瞻性流行病学研究证实高敏C反应蛋白是看起来健康的患者发生卒中、MI和血管性死亡的独立预测因素。 在伯明翰研究中登记的1462人，随访1214年，发现基线水平的血浆C反应蛋白每升高1/4，和缺血性卒中和短暂性脑缺血发作相关，男性校正RR为1.25(95% CI，1.0-1.54)，女性为1.29(95% CI，1.07-1.55),新的可能的缺血性卒中危险因素,感染在世界的各个地方，至少40%的动脉粥样硬化斑块的患者中，发现了衣原体肺炎DNA和/或抗原。 兔子被输注C肺炎，动脉可以出现炎性损害。 然而，RCTs的meta分析和2个后来的RCTs研究提示抗炎治疗不能预防严重的心血管事件的发生，至少是在已经确诊为冠心病的患者中是这样的。,新的可能的缺血性卒中危险因素,止血因子：纤维蛋白原 3个前瞻性研究，涉及5113位短暂性脑缺血和小卒中的患者，随访5年，进行meta分析显示： 纤维蛋白原浓度高于平均值的患者和低于平均值的患者相比，缺血性卒中危险升高(HR，1.34;95% CI.1.13-1.60)。 非腔梗的患者(HR，1.42;95% CI1.13-1.78)和腔隙综合征(HR，1.09;95% CI，0.8-1.49)的患者相比，相关性更强，但是差异没有显著性（p0.018）。 纤维蛋白原升高和缺血性卒中（急性冠脉事件）呈线性相关。,新的可能的缺血性卒中危险因素,高同型半胱氨酸 对观察性研究的系统回顾一致显示血浆同型半胱氨酸（tHcy）和卒中危险具有较强的独立的相关性，且与剂量相关，实验室研究显示其相关性在生物学上是合理的。遗传相关性研究的meta分析显示：平均Hcy高（1.93umol/L；95% CI，1.38-2.47），则卒中危险高（OR，1.26，95% CI，1.14-1.40）。 然而，没有来源于RCTs研究的证据表明降低tHcy可以降低卒中和其它主要血管事件的发生率。 正在进行的RCTs研究正在探索降低同型半胱氨酸治疗对于降低缺血性卒中危险的作用,新的可能的缺血性卒中危险因素,微量白蛋白尿 尿中示踪量白蛋白（微量白蛋白尿，30300ug/天）和大量白蛋白（直接蛋白尿，1g/天）和卒中，MI，血管病死亡和肾衰危险增高有关 。,新的可能的缺血性卒中危险因素,卵圆孔未闭： 病例对照研究的meta分析显示：年龄55岁的人群，情况并非如此（OR，1.2;95% CI;0.6-2.6）。 但是，这些研究许多存在偏倚，如住院病例和随机患者对照，超声心动图的各种表现(使用各种不同的PFO的评价方法)，对于超声心动图采取非盲法解释等。最近更多的以社区为基础的病例对照研究发现：在519个随机选择的无症状患者和以社区为基础的对照组中，PFO的发生率为20.8%，在133位隐源性卒中的患者中，PFO的发病率仅为16.5%，提示隐源性卒中的患者和随机、非住院患者相比，PFO的发生率没有增加。 正在进行试验，用于评估关闭PFO是否可以降低心源性栓塞导致的缺血性卒中的危险。,卒中的危险因素与脑卒中,有合理的可信的证据显示所有的缺血性卒中的6080%可以归于血压升高，血胆固醇升高，颈动脉狭窄，房颤和瓣膜病（心源性缺血性卒中），吸烟，糖尿病 。 动脉粥样硬化性缺血性卒中的病因1020%可以归于其它的。包括：最近证实的MI的危险因素：apoB/apoA1比率升高，肥胖，缺乏锻炼，饮酒不足，摄入蔬菜和水果不足。然而，它们的致病作用有待于证实，没有RCTs研究证实减少暴露于这些危险因素，可以降低卒中的危险。 还不清楚以上所提到的任何一种新出现的可能的卒中危险因素是否是卒中的病因，如果是的话，它们对于卒中的贡献有多大 。,不同危险因素的分层,血压的分层,血压的分层,血压 (mmHg),SBP：收缩压, DBP：舒张压, CV：心血管，HT = 高血压，OD = 亚临床器官损害， MS： 代谢综合征,起始降压治疗,卒中二级预防中降压药物分层选择,缺血性卒中伴高血压,发病一周内,发病一周以上,明确动脉粥样硬化证据,其他,严重脑供血动脉狭窄,轻中度脑供血动脉狭窄,低灌注事件,非低灌注事件,不用降压药,试验性降压CCBACEI/ARB,CCBACEI/ARB,ACEI/ARBCCB,TIA合并高血压的治疗决策,TIA患者发现有高血压,心源性TIA,动脉源性TIA,降压治疗,低灌注TIA,栓塞性TIA,停用降压药扩容剂/升压药,积极控制血压,血脂的分层,ATPIII：风险评估是风险处理的第一步,危险因素：吸烟高血压（BP140/90mmHg或正在使用抗高血压药物）低HDL-C（40mg/dL)早发冠心病家族史（男性首发55岁，女性20% 2个以上危险因素 10%-20%0-1个危险因素 10%,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,不同风险分层，给与不同强度干预,危险性分层 LDL-C目标(mg/dL)冠心病和冠心病等危症 100多重(2+)危险因素 1300-1个危险因素 160,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,ATPIII.5进一步强调分层,Circulation. 2004;110: 227-239,ATPIII.5：不同危险层的干预强度,*极高危病人心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合征的多重危险因素（特别是高甘油三酯 200mg/dL + 非-HDL-C 130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人,Circulation. 2004;110: 227-239,ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南（2006）,伴冠心病或有动脉粥样硬化起源证据的缺血性卒中/TIA，胆固醇升高时应该按照ATP III 指南治疗，治疗方式包括生活方式改变、饮食和药物治疗(Class I, Level of Evidence A) 推荐使用他汀类药物有CHD和症状性动脉粥样硬化病变者，LDL-C 100 mg/dL有多种危险因素的极高危患者LDL-C2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.,房颤的分层,Framingham最早在房颤患者中提出区分高危患者以进行抗凝治疗,AF患者年龄越大，卒中风险越大,区分AF的卒中高危患者，尤其老年患者，便于更合理抗凝治疗。,PA Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988,房颤患者卒中危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),AFI : 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,+,11112,危险因素 记分,近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM脑卒中/TIA Stroke,CHADS2 1 华法令,CHADS 2 计分,年卒中率(%),Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7,年龄 危险因素 建议 75岁 所有病人 华法令,低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令,Chest 2004;126;429-456,一言以蔽之： 65岁以下无危险因素者不用，其余均用,房颤抗凝治疗ACC/AHA/ESC 2001版2006更新,华法令抗凝强度INR 2-3（房扑同房颤） 华法令卒中史、TIA、全身栓塞 2个以下因素（ 75岁、高血压、心