生物化学 脂类代谢.ppt

第九章脂类代谢,第一节脂类的消化和吸收,甘油三脂,(小肠粘膜细胞),第二节脂类的体内贮存和运输,一、脂类在体内的贮存和动员,脂类贮存场所：,皮下，肾周围，肠系膜,脂肪动员：,脂肪,脂肪酶,脂肪酸甘油,甘油三酯胆固醇酯,磷脂,胆固醇,载脂蛋白,血液,组织细胞,二、脂类的运输,血浆脂蛋白,磷脂,胆固醇,甘油三酯胆固醇酯,血浆脂蛋白,载脂蛋白,（二）血浆脂蛋白的种类,（四）高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL),（一）乳糜微粒(chylomicrons,CM),（二）极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL),（三）低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL),血浆脂蛋白的分离方法,CM,原点,前,VLDL,LDL,HDL,-,+,血浆脂蛋白电泳图,CM,电泳,密度,颗粒直径（nm),蛋白质,甘油三酯,胆固醇,磷脂,原点,VLDL,前,LDL,HDL,0.96,0.96-1.006,1.063,1.063-1.21,80-500,25-80,20-25,5-30,0.8-2.5,5-10,25,45-50,80-95,50-70,10,5,2-7,10-15,45,20,6-9,10-15,20,36,主要生理功能,CM,VLDL,LDL,HDL,转运外源性甘油三酯,转运内源性甘油三酯,转运内源性胆固醇,转运磷脂，胆固醇,第三节脂肪的分解代谢,CH2OHHOC-HCH2OH,+,R1COOHR2COOHR3COOH,甘油三脂,甘油,脂肪酸,甘油三酯脂肪酶,关键酶,一、脂肪的水解（脂肪动员）,脂肪动员的概念：贮存于脂肪细胞中的三脂酰甘油在激素敏感脂肪酶(hormonesensitivetriglyceridelipase,HSL)的催化下水解并释放出脂肪酸，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。,即三脂酰甘油脂肪酶,二、甘油的氧化分解,甘油磷酸激酶,+,ADP,甘油的氧化-经甘油磷酸激酶（肝）作用变成-磷酸甘油,+ATP,CH2OPOHOH,CHOH,CH2OH,O,-磷酸甘油,磷酸二羟丙酮,酵解过程,三羧酸循环氧化,甘油磷酸脱氢酶,丙酮酸,糖,CO2+H2O,-磷酸甘油代谢,三、脂肪酸的氧化分解,(一)饱和偶数碳原子脂肪酸的氧化分解,脂酰辅酶A合成酶,脂酰辅酶A,-2ATP,1.脂肪酸的活化-脂酰CoA的生成,场所：胞浆,RCH2CH2COOH,+ATP,+AMP+PPi,CoASH,2.脂酰CoA进入线粒体,脂肪酸,脂酰CoA合成酶,脂酰SCoA,HSCoA,酶I,肉毒碱,脂酰肉毒碱,脂酰CoA,HSCoA,酶II,线粒体基质,线粒体,细胞质,线粒体内膜,外侧,内侧,脂肪酸氧化学说的发现：,3.脂肪酸的氧化,苯基脂肪酸氧化试验,1904年，Franz.Knoop,苯基标记含奇数碳原子的脂肪酸,喂动物,苯基标记含偶数碳原子的脂肪酸,喂动物,苯甲酸衍生物（马尿酸）,测尿中代谢产物,测尿中代谢产物,苯乙酸衍生物（苯乙尿酸）,狗,结论：脂肪酸的氧化是从羧基端-碳原子开始，每次分解出一个二碳片断。,氧化部位：线粒体,脂酰CoA在线粒体基质中进行氧化，,经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，,生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。,1.脱氢反应,RCH2CH2CH2COSCoA,FAD,FADH2,脂酰CoA脱氢酶,2.水合反应,H2O,2反烯脂酰CoA水合酶,3.脱氢反应,NAD+,NADH+H+,-羟脂酰CoA脱氢酶,4.硫解反应,HSCoA,CH3COSCoA,酮脂酰CoA硫解酶,RCH2COSCoA,+,以十八个碳原子的饱和脂肪酸硬脂酸为例，其-氧化的总反应为：,CH3(CH2)16COSCoA,+8NAD+,+8FAD,+CoASH,+8H2O,9CH3COSCoA,+8NADH+8H+,+8FADH2,计算1分子脂肪酸生成ATP数,1分子软脂酸（C16）生成ATP数：,R（CH2CH2-）12CH2CH2-CH2-COOH,CH2COSCoA,R(CH2)12-CH2COSCoA,+,CH2COSCoA?,3.-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成，这些氢经呼吸链传递给氧生成水,-氧化是需氧的过程,脂肪酸的-氧化过程小结,1.脂肪酸活化生成脂酰CoA(耗能),2.长链脂酰CoA由肉毒碱转运到线粒体-氧化反应在线粒体内进行,脂肪酸-氧化的生理意义,是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量,（二）脂肪酸的其他氧化方式,氧化（微粒体氧化酶系）,RCH2COOH,单加氧酶,O,脱氢酶,NAD+,NADH+H+,脱羧酶,NAD+,NADH+H+,-ATP,RCOOH+CO2,脑，肝,氧化（微粒体氧化酶系）,短链脂肪酸(C12),CH3(CH2)nCOOH,单加氧酶,O,NADPH,OH-CH2(CH2)nCOOH,HOOC(CH2)nCOOH,奇数碳原子脂肪酸的氧化,产物：,乙酰CoA,丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TCA,+,CO2+H2O,偶数碳饱和脂肪酸的氧化分解在线粒体进行-氧化在微粒体进行-氧化和-氧化-氧化发生在哺乳动物的肝脏和脑组织微粒体，长链脂肪酸-碳羟基化,生成-羟脂酸。长链-羟脂酸是脑苷脂的主要成分。-氧化发生在动物体内肝脏微粒体,十二碳以下的短链脂肪酸-碳连续进行羟化、羧化，生成二羧酸。-氧化和-氧化的产物都可以继续进行彻底氧化。,奇数碳饱和脂肪酸的氧化分解人体内有极少量的奇数碳脂肪酸奇数碳脂肪酸经过(n-1)2-1次-氧化后除了生成(n-1)2-1分子的乙酰CoA之外，还又1分子的丙酰CoA。丙酰CoA经丙酰CoA羧化酶、异构酶和甲基丙二酸单酰CoA变位酶催化，最终可以转变为琥珀酰CoA，进入TCA彻底氧化。,不饱和脂肪酸的氧化分解不饱和脂肪酸的氧化途径基本上是饱和脂肪酸的-氧化当-氧化进行到不饱和脂肪酸的顺式双键时，即3顺式烯脂酰CoA时，在异构酶的作用下转变为3反式烯脂酰CoA，就可以继续进行-氧化多部饱和脂肪酸氧化分解还需要差向异构酶的作用，才能够顺利地彻底氧化分解。,四、酮体(Ketonebodies)的生成和利用,乙酰乙酸(acetoaceticacid)约占30%-羟丁酸(-hydroxybutyricacid)约占70%丙酮(acetone)极少量的,脂肪酸氧化分解的中间产物，包括乙酰乙酸，-羟丁酸，丙酮,酮体,1.酮体的生成,场所：肝细胞线粒体,原料：乙酰CoA,1）2CH3COSCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,2)CH3COCH2COSCoA+CH3COSCoA,羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶,HMGCoA,HMGCoA裂解酶,CH3COCH2COSCoA,CH3COCH2COOH,+,CH3COSCoA,乙酰乙酰CoA,乙酰乙酸,（HMGCoA合成酶）,-羟丁酸脱氢酶,乙酰乙酸脱羧酶,4）CH3COCH2COOH,CH3CHOHCH2COOH,-羟丁酸,5）CH3COCH2COOH,丙酮,CH3COCH3,NAD+,NADH+H+,2CH3COSCoA,CH3COCH2COOH,NADH+H+,NAD+,CH3COSCoA,HMGCoA,HMGCoA合成酶,酮体,肝脏线粒体,脂肪酸-氧化,乙酰乙酰CoA,-羟丁酸,丙酮,乙酰CoA,G,Gn,FFA,生酮氨基酸,FFA,酮体,胆固醇,CO2+H2O,有氧氧化,氧化,3.酮体生成的意义,(3)节省葡萄糖，供脑和红细胞利用,(1)酮体易运输,(2)易利用,2.酮体的利用,心，肾，脑，骨骼肌,CH3COCH2COOH,+,乙酰乙酸,HOOCCH2CH2COSCoA,琥珀酰CoA,CH3COCH2COSCoA,乙酰乙酰CoA,+,HOOCCH2CH2COOH,琥珀酸,琥珀酰转硫酶,CH3COCH2COSCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,2CH3COSCoA,CH3COCH2COOH,乙酰乙酸硫激酶(心，肾，脑）,HSCoA,CH3CHOHCH2COOH,-羟丁酸脱氢酶,CH3COCH2COOH,乙酰乙酸硫激酶,CH3COCH2COSCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,2CH3COSCoA,-羟丁酸,2.酮体的利用,+,琥珀酰CoA,琥珀酰CoA转硫酶,乙酰乙酰SCoA,+,琥珀酸,乙酰乙酰SCoA硫解酶,2乙酰SCoA,TCA,乙酰乙酸SCoA硫激酶,丙酮酸,肝外组织,血液中酮体的浓度过量,导致体内酸碱平衡紊乱，出现酸中毒，即酮症酸中毒。,第四节脂肪的合成代谢,+,脂肪酸,脂肪,磷酸甘油,HOCOR1,HOCOR2,HOCOR3,一、磷酸甘油的合成,G,NAD+,Gly-P,Gly,-磷酸甘油脱氢酶,NADH+H+,DHAP,甘油激酶(肝),ATP,ADP,二、脂肪酸的生物合成,合成部位：,胞浆,原料：,乙酰CoA,合成过程,1.乙酰CoA：,线粒体,胞浆,柠檬酸-丙酮酸循环,柠檬酸-丙酮酸循环,PA,乙酰CoA,苹果酸,柠檬酸,CO2,CoA,柠檬酸,草酰乙酸,草酰乙酸,PA,乙酰CoA,CO2,G,基质,胞液,线粒体内膜,-ATP,2.丙二酰CoA的合成,乙酰CoA,+,CO2,乙酰CoA羧化酶,丙二酸单酰CoA+ADP+Pi,(AcetylCoAcarbosylase),辅酶：生物素,+,ATP,（胞液）,3.脂肪酸合成,乙酰CoA,+,丙二酸单酰CoA,脂肪酸合成酶+ACP,脂肪酸,ACP：酰基载体蛋白acylcarrierprotein,脂肪酸合成酶,六个酶，一个酰基载体蛋白,软脂酸的生成,是一个重复循环的过程,1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA，,经转移、缩合、加氢、脱水和再加氢重复过程，,每一次使碳链延长两个碳，,共7次重复，,最终生成含十六碳的软脂酸,乙酰CoA,+7丙二酰CoA,+14NADPH,+14H+,+7ATP,脂肪酸合成酶复合体,软脂酸,+8CoASH,+14NADP+,+7ADP,+7Pi,+7H2O,+7CO2,乙酰CoA羧化酶催化的反应为脂肪酸合成过程中的限速步骤,脂肪酸合成调节：,激活剂：,柠檬酸，异柠檬酸，胰岛素,抑制剂：,长链脂肪酸，胰高血糖素及肾上腺素,二、脂肪的合成,-磷酸甘油,溶血磷脂酸,-磷酸甘油二酯,甘油二酯,脂肪,+R1COCoA,+R2COCoA,+H2O,+R3COCoA,脂肪酸合成,脂肪酸分解,部位,原料,能量,产物,氢载体,胞浆,线粒体,乙酰CoA,脂酰CoA,脂肪酸,乙酰CoA,NADPH,NADH+H+，FADH2,-ATP,+ATP,第四节胆固醇的代谢,（一）胆固醇生物合成,1.合成部位:,主要肝脏,2.原料:,乙酰辅酶A，NADPH,作用:,细胞生物膜的构成成分,类固醇类激素、胆汁酸及维生素D的前体物质,3.合成基本过程,合成部位：,胞液,乙酰CoA：,线粒体,胞浆,柠檬酸-丙酮酸循环,1）2CH3COSCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,2)CH3COCH2COSCoA+CH3COSCoA,羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶,HMGCoA,HMGCoA还原酶,CH3COCH2COSCoA,甲羟戊酸（MVA）,乙酰乙酰CoA,（HMGCoA合成酶）,NADPH+H+,关键酶,（4）MVA,胆固醇,4.胆固醇合成的调节,胆固醇合成限速酶：,HMGCoA还原酶,1.激素的调节,胰高血糖素,HMGCoA还原酶,胰岛素,HMGCoA还原酶,HMGCoA还原酶,2胆固醇浓度的调节,(二)胆固醇的转化,胆固醇,肾上腺皮质激素,胆汁酸,细胞膜,性激素,维生素D3,高脂血症与降脂药物,血浆脂蛋白的代谢和功能,LPL,ApoB48ApoE,ApoB48ApoCIIApoETG,成熟CM,游离脂肪酸(肝外组织利用),CMR,肝细胞摄取,ApoB100ApoCIIApoETG，CE,成熟VLDL,LPL,ApoB100CE,外周组织细胞摄取,游离脂肪酸(肝外组织利用),ApoA-IApoA-IIApoE,新生HDL,LCAT,Ch,ApoA-IApoA-IIApoECE,成熟HDL,外周组织细胞,CE,ApoA-I受体,LDL,LPL-脂蛋白脂肪酶,LCAT-卵磷脂胆固醇酰基转移酶,LDL受体,病理变化1.脂纹fattystreak肉眼在动脉内膜表面出现宽12mm，长15cm的脂纹或帽针头大小的脂斑，黄色，平坦或微隆起。镜下由大量泡沫细胞构成。,脂纹脂斑期,2.纤维斑块fibrousplaque肉眼在动脉内膜表面形成明显隆起的灰黄色、瓷白色的斑块。镜下纤维组织增生和脂质沉积交替构成。,降血脂药,降低血总胆固醇和低密度脂蛋白,他汀类：如辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等,降低甘油三酯为主,贝特类：,非诺贝特和诺衡,HMG-COA还原酶抑制剂,增强脂蛋白脂肪酶,