神经系统变性疾病

神经系统变性疾病,广东省人民医院神经内科 何池忠,Neurological degeneration,是一组病因不清的慢性 进行性损害神经组织的疾病。可能是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老过程中出现的一系列复杂的分子生物学障碍，表现出结构和功能的变化。“三不” ：病因不明 疗效不好 预后不良,基本病理改变,特定部位的神经元脱失或萎缩胶质细胞增生 变性物质引起胶质化无明显的特异性组织反应和细胞反应,运动神经元病Motor Neuron Disease (MND),定 义,0.13-4,1.22.5:1,遗传因素 5%-10%有遗传性，称为FALS ，成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性或隐性遗传。已确定常染色体显性遗传型与SOD1基因突变有关， SOD1基因定位于21号染色体长臂(21q22.1-22.2)，常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35，但这些基因突变患者仅占FALS的20%，其他ALS基因尚待确定。,中毒因素： 1：兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与神经元死亡。 2：锰、铜、硅等中毒以及神经营养因子减少等可能与致病有关。 3：长期和诸如杀虫剂之类的农业药品接触4：太平洋的关岛上，ALS有高发病率。居民食用的苏铁类植物的种子可能是引起ALS的一个原因。最近的证据显示，真正的原因可能是食用一种蝙蝠。这种蝙蝠以苏铁类植物种子为食，并且很可能使它们体内的毒素累积到有毒水平。当关岛上的蝙蝠消耗量下降时，ALS的发病率也下降了。,免疫因素：尽管MND患者血清曾检出多种抗体和免疫复合物，如抗甲状腺原抗体、GM1抗体和L-型钙通道蛋白抗体等，但尚无证据表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶细胞。目前认为，MND不属于神经系统自身免疫病。,病毒感染：由于MND和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元，且少数脊髓灰质炎患者后来发生MND，故有人推测MND与脊髓灰质炎或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关。但ALS患者CSF、血清及神经组织均未发现病毒或相关抗原及抗体。有人有人推测与pron、 HIV感染有关,体征,(1)下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹肇反射，以及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。(3)临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。,神经传导测定(1)运动神经传导测定：运动潜伏期和神经传导速度通常正常。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以降低，传导速度也可以轻度减慢（70%）(2)感觉神经传导测定：一般正常。当同时存在其他周围神经病时，感觉传导可以异常。(3)F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降。,肌电图进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波，束颤电位。慢性失神经的表现：运动电位时限增宽、波幅增高，伴有多相波增多；大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高，严重时呈单纯相；大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。当同一肌肉肌电图表现为进行性失神经和慢性失神经共存时,对于诊断ALS有更强的支持价值。肌电图检测范围：应对4个区域均进行肌电网测定。其中脑干区域可选择测定一块肌肉。如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可选择胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。在颈段和腰骶段应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的2块肌肉。,脊髓与脑干MRI脑萎缩部分患者出现长T2信号不能提供确诊ALS的依据，有助于ALS与其他疾病鉴别。,肌肉活检后期可见群组肌萎缩现象，用于鉴别诊断,诊断基础,(1)病情进行性发展：通过病史、体检或电生理检查，证实临床症状或体征在一个区域内 进行性发展，或从一个区域发展到其他区域。(2)临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。(3)临床体检证实有上运动神经元受累的证据。 (4)排除其他疾病。,脊肌萎缩症起病于婴儿期，儿童期或青少年期的疾病，其特征是由脊髓前角细胞与脑干内运动核进行性变性引起的骨骼肌萎缩。大多数病例都属常染色体隐性遗传，是第5号染色体上一个单独的基因位点上的等位基因突变，定位于5q12.2-13.3。,韩国电影我的爱在我身边,“身体慢慢地凝固，走向死亡，这样的我，你也可以在身边吗？”,思考,罗纳德.里根在1994年的11月5日宣布他被诊断为阿尔茨海默病：“我最近被告知我是美国将患阿尔茨海默病的人中的一员。目前，我感觉良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做我的事情。我还将和我的爱妻南希和全家一起在生命的旅途上行进。我打算多享受些野外生活的乐趣并与我的朋友和支持者们保持联系！”,阿尔茨海默病 （Alzheimers Disease AD）,定义,发生于老年期或老年前期、以慢性进行性认知功能减退和行为异常为特征的神经变性疾病，是一种常见的老年病。,AD流行病学,发病率随年龄增高而增高女性多于男性65岁以上，每增加5岁，发病率增加1倍；85岁以上，患病率约20-50%；总体患病率约2-7%。至2050年，患病率将提高5倍,AD相关基因,AD是一种常染色体显性遗传性疾病，其关联基因主要有：APP基因PS1基因PS2基因载脂蛋白E（ApoE）基因,AD病理改变,神经元数量明显减少：广泛的神经元丢失老年斑（senile plaques SP）类淀粉样蛋白沉积坏变的轴突、树突神经原纤维缠结（nerofibrillary tangles NFT）为过度磷酸化的tau蛋白双股螺旋丝形式存在,AD病理改变,大体标本大脑皮层普遍萎缩,AD病理改变,老年斑（ SP）,嗜银染色：菊花样，中间为淀粉样蛋白沉积，周边为变性的神经轴突,神经原纤维缠结（NFT）,HE染色：神经元纤维增粗，呈火焰状,SP和NFT共存脑内,神经炎斑,神经纤维缠结,氧化,胆碱能传递系统受损,认知、行为的异常,兴奋性毒性,A 生成,细胞死亡,AD的发病机制：A毒性假说,临床表现,起病隐匿，缓慢进展无缓解认知功能损害行为障碍,分期,第一阶段(13年)：为轻度痴呆期。表现为记忆减退，近事遗忘突出；判断能力下降；部分病人出现人格障碍，如淡漠激惹多疑等；部分病人有定向障碍，运动系统正常。,分期,第二阶段(210年)：为中度痴呆期。表现为远、近记忆严重受损；简单结构视空间能力差，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现失语、失用和失认及其他认知缺陷症状；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。,分期,第三阶段(812年)：重度痴呆期，为全面痴呆状态和运动系统障碍。记忆力严重丧失，仅存片段的记忆；智力严重衰退；个人生活不能自理，大小便失禁。运动系统障碍包括肢体强直和屈曲体位。EEG显示弥漫性慢波；头颅CTMRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PETSPECT显示双顶和额叶代谢低下。,AD实验室检查,血常规、肝功能、血糖、电解质、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、HIV检测一般正常；脑脊液：常规检查正常，或仅有轻度蛋白增高，但tau蛋白可能明显增高，检测APOE基因携带类型有助于诊断。脑电图：早期常无明显变化，或仅有波幅降低和a节律减慢，至中晚期主要表现为双侧大脑半球对称性广泛的慢波。脑诱发电位：事件相关电位P300潜伏期可延长。,AD实验室检查,影像学检查：脑CT、MRl早期CT、MRl可能正常，随着病情进展，可出现脑萎缩。 MRl优于CT，可测量海马体积及海马结构与整个脑体积比值，能早期发现海马萎缩。其他：如SPECT、PET、MRS等可用于辅助检查。,AD实验室检查,神经心理学检查：认知功能评定：MMSE、 CDR、 GDS、 精神行为评定量表 鉴别用量表,CDT,画钟试验: 评分标准有多种，但临床常用的为4分法，总分为4分：完成一个闭合的圆圈1分，时间位置正确1分，12个数字完全正确1分，指针位置正确1分，正值2分,诊断,尚无肯定生物学诊断标志，确诊有赖于脑组织的病理学检查。AD诊断标准：世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10，WH0，1992)；美国精神病学会(APA)的精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)；美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所。阿尔茨海默病和相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)中华医学会的中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-4),鉴别诊断：血管性痴呆,脑血管病根据：-病史-影像病情阶梯样恶化，神经系体征认知功能“斑块”缺失,鉴别诊断：血管性痴呆,与卒中病史相关强哭、强笑、呛咳吸吮反射、掌颌反射瘫痪、病理征大、小便失禁,Hachinski量表(1975),结论：7分VD；7分AD；47混合,鉴别诊断：额颞叶痴呆,临床表现与AD相似，易被误诊为AD，本病早期额叶症状较为明显，行为异常在明显的记忆损害之前即出现。而AD早期主要表现为颞顶叶症状。本病的脑萎缩以前半球明显，而后半球不明显，呈“刀切”样萎缩外观，不同于AD的弥漫性脑萎缩。,鉴别诊断：额颞叶痴呆,本病脑萎缩以前半球明显，而后半球不明显，不同于AD的弥漫性脑萎缩。,鉴别诊断：路易体痴呆,1:进行性痴呆；2:认知损害呈波动性；3:反复出现幻觉等精神症状；4:伴有明显的锥体外系症状；5：对安定剂高度敏感6：睡眠障碍，氯硝安定有效7：病理检查示皮层弥漫性Lewy小体，可见老年斑，神经原纤维缠结少见,AD治疗,胆碱酯酶抑制剂(ChEI) 多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、 石杉碱甲、加兰他敏 谷氨酸受体拮抗剂 盐酸美金刚 抗氧化剂 vitE 司来吉兰 脑血管扩张剂 脑益嗪钙离子拮抗剂 尼莫地平其他,精神与行为症状的治疗,原则：治疗一定要针对“靶