余学清IgAN治疗现状与思考

IgA肾病治疗现状与思考余学清中山大学附属第一医院,世界上最常见的原发性肾小球疾病,(原发性肾脏疾病中最常见的类型),发病呈现明显的地域性差异多见于20-39年轻成人存在性别及种族差异、家族聚集现象 - 男性发病率约是女性的2倍 - 高加索及亚裔明显高于黑人,IgA肾病的流行病学,IgA肾病临床病程多样性,慢性进展病程（3040%）10年肾脏丧失率为15%25%20年肾脏丧失率为2030每年约1.5%IgAN患者进入ESRD急性进展性病程 10%IgAN自发缓解 5 %持续镜下血尿 50%,IgA肾病进展的影响因素,蛋白尿持续时间及程度高血压肾功能受损程度肾脏病理改变,IgA肾病治疗的决定因素,镜下血尿 肉眼血尿 急性肾损伤 新月体性IgA肾病 蛋白尿1g/d 肾病综合征 高血压 GFR进行性下降,临床表现疾病进展危险因素,反复发作的肉眼血尿,抗生素预防无效扁桃体切除术？,自限性 感染诱发：多为呼吸道感染,减少肉眼血尿发生？消除致病性IgA来源？,产生pIgA的细胞来源之一被消除临床上粘膜免疫并未因此而减退,扁桃体切除术的疗效,可能是因为其他淋巴上皮样组织发生过度免疫应答所致如腺样组织、Waldeyer氏咽环,一些回顾性、非随机对照研究表明扁桃体摘除对于轻中度IgA肾病有效，可以降低蛋白尿、血尿和终末期肾衰的发生率目前尚无RCTs研究对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿或尿检异常加重的IgAN患者，建议行扁桃体切除（D级）,扁桃体切除对IgAN肾脏保护作用,Rasche FM, et al. Clin Nephrol 1999,51:147Xie Y, et al. Kidndy Int 2003,63:1861Komatsu H, et al. CJASN 2008,3：1301,单纯镜下血尿蛋白(50,鱼油治疗IgA肾病的疗效,随机对照试验血肌酐 130-265mol/L,结论：鱼油不能减少IgA肾病患者的蛋白尿,Donadio Jr JV et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10:17721777,3个RCT研究的Meta分析,Strippoll G et al AJKD 2003; 41: 1129,荟萃分析示无益处，仍需进一步大样本的研究,缓慢进展性IgA肾病的治疗,蛋白尿1g/d 高血压,目标血压125/75,最大程度RAS阻断,靶目标：蛋白尿1g/d,激素免疫抑制剂,上述治疗失败,激素免疫抑制剂的使用,MP静注和/或泼尼松龙隔天或每日口服免疫抑制剂，如： 硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢素A， 他可莫司，西罗莫司，霉酚酸酯等联合用药治疗或其他治疗方案,Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163,IgAN 病人激素治疗10年肾脏存活情况,97%,53%,Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163,尿蛋白的变化：激素治疗平均随访7年的结果,KDIGOKidney Disease Improving Global Outcomes 改善全球肾脏疾病预后,Toward Global Clinical Practice Guidelines for Kidney Disease,抗蛋白尿及抗高血压治疗,当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEI 或ARB治疗 (1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议RASI治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建议ACEI或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d者，血压达标值应为50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B),IgA肾病,不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D)不建议GFR25%。,蛋白尿对IgAN患者预后的影响,IgA肾病患者蛋白尿分布情况,/,*表示与 0.30 g/24h对比有显著差异, p0.05;*为p0.01;*为p0.001。,不同程度蛋白尿对IgAN患者肾脏预后的影响,中位随访时间是48.8（34.7,62.7）月，患者3年、5年的累积肾脏生存率分别为：94.3%和86.3%,肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者肾脏预后(血肌酐翻倍或ESRD)风险分析,模型1：纳入尿蛋白分组，年龄，性别，反复肉眼血尿，高血压，高尿酸，高胆固醇，高甘油三酯，血肌酐；模型2：模型1+系膜细胞增生M,毛细血管内增生E,节段硬化S, 小管萎缩间质纤维化T；,蛋白尿对肾脏预后的影响,肾活检时伴不同程度蛋白尿IgAN患者的临床病理特征存在显著差异 肾活检时尿蛋白水平与IgAN患者的长期预后显著相关，尿蛋白0.30g/d即显示出高风险，尿蛋白0.50g/d是IgAN患者长期肾脏存活的独立危险因素,不同性别IgAN患者临床病理特点及预后分析,慢性肾脏病患者发病率有显著的性别差异,American Journal of Kidney Diseases, 2008, 51(4), B68,不同肾脏病患者的预后也有性别差异,Nephrology Dialysis Transplantation, 2008, 23(7), 2247-2253,不同性别IgAN患者预后,Log Rank: p=0.093Breslow: p=0.048,不同性别IgAN患者肾脏预后,Log Rank: p=0.034Breslow: p=0.044,Patients at risk,新月体对IgA肾病患者预后的影响,新月体分布情况,2006.1.1-2011.12.31 符合入组条件的IgAN 患者共1484 人,有新月体: 623 人 (42.0%),随访到401例,无新月体: 861 人,随访到 547例,2006年后在我院确诊的所有IgAN患者的随访情况,新月体对IgAN病人预后的影响,有无新月体IgAN患者的基线特征比较,有无新月体IgAN患者的基线特征比较,Log rank=29.29P0.001,新月体对IgAN肾病患者肾脏进展的影响,COX风险回归模型分析：IgAN不良预后相关危险因素,MEST: 系膜增生 (M), 内皮细胞增生(E), 节段硬化(S), 肾小管萎缩(T).,2000.1.1-2011.12.31 IgAN 患者共3069例,2345 例,入院时已进入ESRD: 251例继发性IgAN: 17 例病理资料缺失: 83 例,2718 例,肾小球数目10个: 373 例,有新月体: 748 例 (31.9%),完成随访：565 例,新月体百分比对IgAN病人预后的影响,IgAN病人的人口学基线资料,肾脏病理改变基线资料,初始治疗方案,新月体百分比对IgAN患者肾脏存活率的影响,远期无肾脏病进展存活率(%),Log rank=11.5P=0.009,模型1: 年龄、性别、新月体比例+MEST,多因素回归分析：不良预后的独立预测因子,MEST: 系膜增生 (M), 内皮细胞增生(E), 节段硬化(S), 肾小管萎缩(T).,多因素回归分析：不良预后的独立预测因子,模型2： 模型1+ eGFR、高血压、蛋白尿,IgA肾病与高血压,IgAN病人高血压发生率,The prevalence of hypertension in patients with IgAN is 6%-49%，but there are ethic difference.In Asian is 22%-33% ，Chinese is about 31%Big difference in USA and Europe，France is 10%, USA reported 47%-49%.Low prevalence of HBP in children 24%。In SYSU IgAN database http:/IgAN./ The prevalence of HBP in IgAN is 32.7% （1409/4306）.,Wyatt RJ. Am J Kidney Dis. 1984 Sep;4(2):192-200.DAmico G. Semin Nephrol. 2004 May;24(3):179-96. Le W. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-85.,IgAN 病人发生高血压的危险因素,IgAN 病人发生高血压的危险因素,Radford MG. J Am Soc Nephrol. 1997 Feb;8(2):199-207.,高血压对 IgAN 病人预后的影响,Li PK. Nephrol Dial Transplant. 2002 Jan;17(1):64-9.,高血压对 IgAN 病人预后的影响,Average time for follow up 34.716.2 monthsNormal blood pressure group, 5 years renal survival is 90.7%，average renal survival is 81.8 monthsNormal blood pressure group, 5 years renal survival is 51.7%，average renal survival is 60.8 months,P0.001,* data from SYSU IgAN registration system ( Jan 1 of 2006 to Dec 31 of 2012),高血压对 IgAN 病人预后的影响,血压节律性和变异性对 IgAN 患者预后的影响,血压变异性与慢性肾脏病,慢性肾脏疾病患者存在血压昼夜节律改变，夜间血压下降减少， 呈非杓型血压模式。 维持性血液透析以患者血压昼夜节律消失、短时BPV升高, 可引起心脏增大、收缩功能下降，增加心血管事件的发生率 长时BPV与血液透析患者全因死亡率显著相关 部分研究提示SBPV是终末期肾病患者预后的重要影响因素 在慢性肾脏病患者中，血压变异频度与肾功能损害呈正相关,Tozawa M,Iseki K,Yoshi S,et al.Nephrol Dial Transplant,1999,14:1976-1981 Brunelli SM，Thadhani RI，Lynch KE，et alAm J Kidney Dis，2008,52：7 16-726 Manios E，Tsagalis G，Tsivgoulis G，et alJ Hypertens，2009，27:2244-2248Biagio Di Iorio1, Andrea Pota1, Maria Luisa,et al. Nephrol Dial Transplant ,2012, 0: 16,两组病人的人口学基线资料,两组病人的临床表型情况,两组病人降压药物使用情况,正常血压及高血压IgAN患者血压昼夜节律分布特点,血压昼夜节律异常类型,24小时动态血压监测指标,实验室检查,病理特征比较,IgAN患者血压昼夜节律异常的Logistic回归分析,血压变异与肾脏预后的关系,本研究