《药动学王丹》PPT课件

.,第二章药物代谢动力学,第一节药物分子的跨膜转运,2,1、滤过又称膜孔扩散或水性扩散:极性或非极性小分子药物受流体静压或渗透压的影响易通过细胞膜的水通道的被动转运。,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过.,3,（二）简单扩散又称脂溶扩散非极性药物分子以其所具有脂溶性溶于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称脂性扩散。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(iontrapping)现象。,4,药物的解离度和酸碱度,弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在碱性环境中解离多，不易透过细胞膜；弱碱性药物在pH低的溶液中解离度多，不易透过细胞膜,在碱性环境中解离少，易透过细胞膜。某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,5,（三）载体转运,1.主动转运：指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称逆流转运。如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：需要载体，载体对药物有特异性和选择性；需要消耗能量；受载体转运药物的最大能力的限制，有饱和性；同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；逆浓度差转运2.易化扩散在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运,6,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物的解离度和体液的酸碱度药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双分子层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。,7,二、影响药物通过细胞膜的因素,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。,第二节药物的体内过程,一、吸收（Absorption）,吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。（一）口服1、特点：给药方便，大多数药物能充分吸收。,2、影响因素：首过消除口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少.,10,一、吸收,药物方面理化性质（脂溶性、分子量、极性）剂型溶出度在消化道的稳定性。胃肠功能蠕动功能血流量其他方面胃肠道pH，药物在胃肠道相互作用。食物肠道细菌对药物的代谢。药物在胃和小肠哪个能吸收更多的药物？为什么？,11,一、吸收,（二）吸入一些气体、挥发性或容易气化的药物经呼吸道由肺胞表面吸收的给药方式。3-5m颗粒可达细支气管，小于2m可进入肺泡。特点：吸收最快（三）局部给药目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道部位产生局部作用；直肠给药可产生局部作用，多数直肠给药为了产生吸收作用。,12,一、吸收,（四）舌下给药无首过消除虽吸收面积小，但血流丰富，吸收快。（五）注射给药静脉滴注、肌内注射、皮下注射；作用快；以简单扩散和滤过吸收。,13,二、分布(Distribution),分布：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。,14,影响药物的分布的因素：,1、药物与血浆蛋白结合率（Proteinbinding）可逆D+PDP2、器官血流量(肝、肾、脑、肺)；3、组织细胞结合4、体内的酸碱度和药物解离度：,弱酸性药物：C外C内,弱碱性药物：C内C外,细胞内液PH=7.0细胞外液PH=7.4血浆PH=7.4,15,影响药物的分布的因素：,5、体内屏障血脑屏障：在组织学上毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型胶质细胞包围。由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。胎盘屏障：指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。血眼屏障,16,三、代谢Metabolism,Biotransformation,药物的代谢又称生物转化，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,PhaseI,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),PhaseII,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,（三）代谢步骤和方式,(四)细胞色素P450单氧化酶系,药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等,药酶抑制(Inhibition)：西咪替丁、氯霉素等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大鼠，注射诱导剂2次/日4日,药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程。药物排泄的主要器官：肾脏,四、排泄（Excretion),Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,肠肝循环(Enterohepaticrecycling),Bileduct,消化道排泄,药物消除动力学EliminationKinetics,第二章,第四节,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC,零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=k,dC/dt=-kCn,k：消除速率常数(Rateconstantforelimination),低浓度(10mg/L):零级,混合速率动力学,体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration,第二章,第五节,一、单次给药,Time(min),Plasmaaspirinconcentration(mg/L),峰浓度Cmax,达峰时间Tmax,单次静脉注射,单次口服,二、多次给药的稳态血浆浓度,稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMEC,Css-maxMEC,需4-5halflife,药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics,第二章,第六节,消除半衰期（t1/2)一般指血浆半衰期t1/2，指血浆药物浓度下降一半所需的时间。,31,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5%94%97%,体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDC,三、表观分布容积（Volumeofdistribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,血浆3L,总体液：42L,细胞间液12L,细胞内液27L,药物到达全身血循环内的百分率,2.吸收速度：比较Tmax,绝对生物利用度：,不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,四、生物利用度（Bioavailability）,1.吸收相对量,相对生物利用度：,hrs,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,第七节药物剂量的设计和优化,一、维持量,安全有效的平均稳态血浆药物浓度或靶浓度,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,Time,PlasmaDrugConcentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,PlasmaDrugConcentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,Time,Time,LogConcentration,二、负荷量（Loadingdose）,第三章药物效应动力学pharmacodynamics,第一节药物的基本作用,一、药物作用与药理效应药物作用drugaction药理效应pharmacologicaleffect特异性specificity选择性selectivity兴奋excitation抑制inhibition,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,效应,第一节药物的基本作用,二、治疗效果对因治疗etiologicaltreatment对症治疗symptomatictreatment,第一节药物的基本作用,三、不良反应1.副反应(sidereaction)：治疗剂量例:阿托品2.毒性反应(toxicreaction)：剂量过大或蓄积过多急性慢性特殊毒性致癌、致畸、致突变3.后遗效应(residualeffect)例:长期用皮质激素4.停药反应(withdrawalreaction)：反跳,例:可乐定5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiocyncrasy),致畸作用：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊娠头3个月用药需谨慎。反应停(沙利度胺)动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62发生10000余例,第二节药物剂量与效应关系,一、量-效关系剂量-效应关系（dose-effectrelationship量效曲线（dose-responsecurve）量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse),第二节药物剂量与效应关系,二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效应（maximaleffect,Emax）半最大效应浓度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效价强度（potency）效能(efficacy),cmin,第二节药物剂量与效应关系,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,三、效价强度和效能的比较,第二节药物剂量与效应关系,四、剂量概念,第二节药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价半数有效量（medianeffectivedose,ED50）半数致死量（medianlethaldose,LD50）,第二节药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价治疗指数（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50,药物作用机制改变理化条件。影响细胞物质代谢。影响生理物质转运、递质释放、激素分泌。改变酶的活性。影响细胞膜离子通透。影响核酸代谢。影响免疫功能。非特异性作用。作用于受体。,第三节药物与受体,一、受体研究的由来受体（receptor）配体（ligand）,第三节药物与受体,二、受体的概念和特性特异性（specificity）灵敏性（sensitivity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）,三、受体与药物的相互作用亲和力(affinity)：KD亲和力指数：pD2pD2=-logKD,第三节药物与受体,第三节药物与受体,三、受体与药物的相互作用,内在活性(intrinsicactivity)：,01,药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响,第三节药物与受体,四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)：0完全激动药(fullagonist）：=1部分激动药(partialagonist）：1拮抗药(antagonist）=0竞争性拮抗药（competitiveantagonist）:非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）,第三节药物与受体,竞争性拮抗药和激动药合用：Emax不变量效曲线右移,第三节药物与受体,非竞争性拮抗药和激动药合用：Emax下降量效曲线右移,第三节药物与受体,五、受体类型G-蛋白偶