儿童百日咳的诊治

朱燕凤复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心

国卫办医发〔2018〕9号儿童百日咳的诊治概

述百日咳（pertussis）是由百日咳鲍德特菌（Bordetellapertussis）引起的急性呼吸道传染病阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽终末伴有深长的“鸡鸣样吸气性哮声”和咳嗽后呕吐本病传染性强：R0值12-17(无干预情况下)病程迁延2~3个月严重者可并发肺炎、肺动脉高压、脑病、结膜出血、呼吸暂停、疝多见于儿童，6月龄以下婴儿的感染率和病死率高美国1990-2017年百日咳报告发病数发病率（1/10万）百日咳再现：欧美国家百日咳发病情况在疫苗覆盖率较高的发达国家,如美国、澳大利亚、葡萄牙、英国等,百日咳发病率明显上升,<1岁婴儿和青少年/成人易感，屡有局部爆发或流行的报道。当前将这种现象称为百日咳再现。美国1990-2017年不同年龄段百日咳发病率/pertussis/surv-reporting.html中国百日咳疫情41978年全细胞百白破（DTwP）纳入免疫规划2007年无细胞百白破（DTaP）纳入免疫规划自1978年实施扩大免疫规划

（EPI）以来，我国百日咳发病率从20世纪60～70年代的(100～200)/10万降至20世纪90年代末的1/10万以下。2010年前后，百日咳发病率维持在0.2/10万左右。数据来源：各年度法定传染病疫情报告,中华人民共和国卫生部网站汪海波，罗会明，温宁．我国2006-2010年百日咳流行病学分析[J]．中国疫苗和免疫，2012，18(3)：207-210．中国百日咳发病整体呈上升趋势2011-2018年中国百日咳报告发病数和发病率2013年以后，中国百日咳发病率整体处于上升趋势。2017年达到0.75/10万,处于全球低水平。2018年我国百日咳报告病例数（22057例）比2009年(1612例)上升了13.68倍

。我国报告百日咳病例以低龄儿童为主吴丹,等.中国疫苗和免疫,2022,28(06):638-643.调查显示，2018-2021年中国共报告百日咳66170例，年均发病率为1.18/10万婴幼儿百日咳报告发病率高2018-2021年0-4岁儿童百日咳年均报告发病率为16.98/10万其中0岁、1岁、2岁、3岁、4岁分别为58.46、13.84、5.71、6.17、6.24/10万研究通过中国疾病预防控制信息系统收集2018-2021年发病的实验室和临床诊断百日咳病例，对我国2018-2021年百日咳流行病学特征进行了分析。中国2018-2021年0-4岁儿童百日咳报告发病率报告病例中超五成是＜1岁婴儿在2018-2021年百日咳报告病例中，0-4岁占84.49%；0岁、1岁、2岁、3岁、4岁分别占52.40%、13.96%、5.95%、6.21%、5.97%在1岁以下病例中，0-2月龄、3-5月龄、6-11月龄分别占26.44%、41.69%、31.87%中国2018-2021年0-4岁儿童百日咳报告发病率2024.1.1-2024.3.31复旦儿科报告的百日咳病例年龄分布≥5岁儿童占比78%，部分儿童病例家长筛查阳性率~30%2011-2017年我国百日咳病例的年龄构成≥5岁儿童占比~10%我国报告的百日咳病例年龄分布：2024年5岁以上学龄儿童病例明显增多百日咳发病造成严重的疾病负担据估计，全球百日咳的年发病人数为4850万，造成近295,000人死亡在低收入国家，婴儿的病死率可能高达4%2014年，五岁以下儿童中，百日咳的的发病人数为2410万，造成近160,700例儿童死亡减重每年百日咳造成全球295,000人死亡不同患者，百日咳的医疗费用有所区别。若出现肺炎和脑部疾病等严重并发症时，患者医疗费用的负担更大257美元2084美元4830美元普通百日咳病例住院百日咳病例百日咳导致肺炎百日咳导致脑部疾病6337美元减重百日咳造成沉重的经济负担1.BettiolS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Jan20;(1):CD003257.2.YeungKHT,etal.LancetInfectDis.2017Sep;17(9):974-980.

3.CaroJJ,etal.PediatrInfectDisJ.2005May;24(5Suppl):S48-54.

百日咳再现的原因复杂中华预防医学会,中华预防医学会疫苗与免疫分会.中国百日咳行动计划专家共识.中国疫苗和免疫.

2021;27(3):317-327.微生物疫苗社会诊断监测疫苗接种覆盖率由wP转换为aP后疫苗保护效果不佳接种后保护作用持续时间较短黏膜免疫弱疫苗对无症状传染无作用仅有86%的婴儿接种了3剂疫苗部分地区疫苗接种率下降疫苗犹豫导致疫苗覆盖率低疫苗可及性低医务人员对百日咳的知晓度和关注度提高媒体和大众日趋关注百日咳传播模式的转变（由儿童→青少年/成人传播转变为青少年/成人→婴儿传播）菌株变异R0值高（12-17）自然感染不能产生终生免疫监测敏感度提升各个国家百日咳的监测意识、监测标准、监测体系和监测方法等存在巨大差异导致各国数据有明显差异PCR等实验室检测技术的应用百日咳再现的原因百日咳传播模式发生转变：青少年/成人成为主要传染源疫苗接种前传播模式疫苗时代下传播模式

疫苗接种时代下百日咳鲍特菌传播模式主要为：青少年/成人→婴幼儿1,2疫苗接种前百日咳鲍特菌传播模式主要为：婴幼儿→青少年/成人1,2家庭传播中易感者感染率约90%，学校传播感染率为50%-80%。隐性感染者和症状不典型的青少年和成人也具有传染性3。易感人群免疫婴儿传播儿童疫苗免疫衰减疫苗接种青少年/成人疫苗接种时代传播儿童母传抗体减少易感人群免疫自然感染青少年/成人胎盘传母传抗体婴儿疫苗接种前传播1.中华预防医学会,等.中国百日咳行动计划专家共识.中华预防医学杂志.2021,55(6)709-719.2.HewlettEL,EdwardsKM.Pertussis-notjustforkids.NEnglJMed.2005Mar24;352(12)1215-1222.3.苏琪茹,等.我国儿童百日咳免疫预防策略.中华儿科杂志.2020;58(7):615-617.病因：病原学百日咳鲍德特菌，属于鲍特菌属，革兰氏阴性杆菌专性需氧：初次分离需特殊的

Regan-Lowe

碳培养基对外界抵抗力弱：室温下只生存2小时，不耐干燥，日照1小时即死亡，对紫外线及常用消毒剂均敏感细菌产生百日咳毒素（PT）、凝集素等生物活性物质，在致病机制中起重要作用病因：流行病学传染源：病人、隐性感染者、带菌者；潜伏期末1～2天至发病后6周内，以病初3周或有效抗菌药物治疗开始后5天内最强传播途径：通过呼吸道飞沫传播，R0值12-17

人群易感性：人群普遍易感，婴幼儿易感性最强。自然感染不能产生终生免疫(疫苗接种后4-12年或自然感染后4-20年保护性抗体衰减，可再次感染)

病因：致病机制细菌侵入呼吸道产生释放百日咳毒素等活性物质导致支气管粘膜广泛炎症、坏死、纤毛运动麻痹纤毛麻痹至粘稠分泌物排出障碍，不断刺激咳嗽中枢引起痉挛性咳嗽，直至分泌物排出为止气道内分泌物排出不畅，导致呼吸道阻塞，引起肺不张，肺气肿，支气管扩张及感染剧烈咳嗽可致肺泡破裂形成肺动脉高压、纵隔气肿、皮下积气痉咳不止使脑部缺氧并发百日咳脑病可引起面部水肿和眼结膜及颅内出血病理改变主要病理改变气管和支气管黏膜上皮细胞坏死、脱落，基底层中性粒细胞及单核细胞浸润，间质性炎症明显。粘液团导致小气道完全或不完全阻塞，可见局部肺不张或肺气肿并发脑病患者脑组织充血水肿，神经细胞变性，并有弥漫性出血点临床表现临床表现潜伏期：5～21天，通常7～10天痉咳期：阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽终末伴有深长的“鸡鸣样吸气哮声”为特征（1岁以下哮声发生率44%）；一般持续2～6周，可长达2个月以上，体温多正常。新生儿和3个月以下婴儿常不出现典型痉咳，多见咳数声后即发生屏气、发绀，以至窒息、惊厥或心脏停搏恢复期：痉咳逐渐缓解，约持续2～3周并发症：婴幼儿可并发肺炎、肺动脉高压、脑病、结膜出血、呼吸暂停、疝

临床表现青少年和成人百日咳的症状和体征往往不具特异性并发症

肺炎和中耳炎（与感染本身有关）结膜下出血、腹壁疝形成或加重、肋骨骨折、尿失禁或腰扭伤

(剧烈咳嗽引起机械性损伤)辅助检查血常规白细胞:发病早期白细胞计数明显升高，痉咳期最为明显，达(20～50)×10^9／L，淋巴细胞为主(60％-90％)百日咳毒素PT促使外周血储备池淋巴细胞释放到循环池未免疫的儿童中更为常见，而在年长儿及接种过疫苗的百日咳患儿外周血白细胞和淋巴细胞往往正常或很少升高病原核酸检测：PCR法检测鼻咽及下呼吸道分泌物的百日咳杆菌核酸，阳性率高于细菌培养，具有快速、敏感、特异的诊断价值，不能做药敏细菌培养：鼻咽部及下呼吸道分泌物送检细菌培养(Regan-Lowe碳培养基)，特异性高（发病第1周培养阳性率可达90%），其阳性率低受到病程、抗菌药物等影响。血清抗体检测：酶联免疫吸附试验（ELISA）测定急性期、恢复期及单份血清抗百日咳毒素特异性IgG抗体可作为诊断急性感染的依据，但难以区分疫苗接种和自然感染状态，对于疫苗接种的婴幼儿诊断价值不大。百日咳实验室检测方法对比1.

WHO.

Pertussis:VaccinePreventableDiseasesSurveillanceStandards.

Lastupdated:September5,2018./publications/m/item/vaccine-preventable-diseases-surveillance-standards-pertussis2.

LeberAL.Pertussis:relevantspeciesanddiagnosticupdate.ClinLabMed.2014;34(2):237-255.3.中华预防医学会,等.中国百日咳行动计划专家共识.中华预防医学杂志.2021;55(00):1-11.-3-2-10123456789101112潜伏期0-3周(婴儿5-10天)卡他期0-2周痉咳期2-8周恢复期8-12周病程周实验室检测的最佳时机1,2培养发病2周内阳性率高血清学*

(抗PTIgG)PCR*灵敏度12-60%；特异度100%灵敏度70-99%；特异度86-100%灵敏度50-99%；特异度>90%特异度高可鉴定亚型分离株药敏试验需特殊转运和培养基敏感度低，受患者年龄、疫苗接种状态和病程影响耗时长(细菌生长需3-5天)灵敏度高快速、操作方便可弥补早期培养和后期血清学不足，在任何疾病阶段均可使用缺乏国际标准化流程多种亚型靶标干扰特异性被环境污染导致假阳性可能无法反映活动性感染，而是检测到死亡菌体发病后2周灵敏度、特异度均较高受疫苗接种、母传抗体影响需根据参考值进行校准发病2周内不敏感，易漏诊不适用于婴儿(存在母体抗体)、≤10岁儿童和1年内接种过百日咳疫苗者咳嗽发作优点1,2缺点1,2百日咳病例诊断疑似病例符合以下任意标准：（1）咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一：阵发性痉咳、咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐；（2）婴幼儿阵发性痉挛性咳嗽或者呼吸暂停发作，伴有外周血白细胞计数增多和淋巴细胞比例增多（高于年龄正常值上限）的病例；（3）咳嗽≥2周且不伴发热，无其他特定病因可以解释的病例。临床诊断病例符合以下任意标准：（1）临床表现符合疑似病例之一，且与实验室确诊病例有明确的流行病学关联（与首发或者继发病例发病间隔5～21天）；（2）咳嗽≥2周病例同时具有上述三种典型百日咳的咳嗽性状；（3）婴幼儿咳嗽同时具有上述三种典型百日咳的咳嗽症状，且外周血白细胞和淋巴细胞增多。确诊病例：临床诊断+实验室病原学和血清学确诊实验室确诊：病原学和血清学符合以下任意一项病原学或者血清学检测结果即可确诊百日咳呼吸道标本中分离出百日咳鲍特菌：金标准，药敏检测，指导抗菌药物合理选用呼吸道标本检测出百日咳鲍特菌核酸：敏感度、特异度高，阴性预测值高，操作更简便，适合接受抗菌药物治疗的患者单份血清PT-IgG抗体：浓度（滴度）大于说明书用于诊断急性感染的推荐阈值，适用于接种百日咳成分疫苗1年后的儿童、青少年和成人病例；血清学抗体检测结果用于确诊需要考虑病程以及个体疫苗接种时间的影响，用于诊断急性感染的阈值范围需要标准化，恢复期PT-IgG水平比急性期呈≥4倍，适用回顾性诊断呼吸道标本：鼻咽拭子、鼻咽洗液鉴别诊断（一）百日咳样综合征副百日咳杆菌、呼吸道合胞病毒、腺病毒、其他呼吸道病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体等引起的呼吸道感染，部分患者临床表现、血常规、肺部影像学表现与百日咳类似，需病原学检查鉴别。（二）慢性咳嗽支气管淋巴结结核、气管支气管异物、其他病因（哮喘、鼻窦炎等）引起的慢性咳嗽，也可引起刺激性阵发性咳嗽，但通常无典型咳嗽末吸气性鸡鸣样回声。可根据血常规、肺部影像学改变、病原学进行鉴别。

实验室诊断的重要性实验室诊断对于病例报告准确性、病例早期诊断、不典型病例诊断尤其是接种过疫苗的儿童、青少年和成人病例很重要。早期诊断有助于早期启始有效的抗感染治疗百日咳患者在发病7天内接受有效抗菌药物治疗可以减轻咳嗽症状1、2周内尤其是7天内治疗可以缩短咳嗽时间2发病2周内治疗可以明显减少继发传播1,3,4，敏感抗菌药物治疗可以减少肺炎并发症2，可能降低3月龄以下小婴儿百日咳病例的病死率51.SteketeeRW，etal.JInfectDis，1988，157(3):434-4402.FarizoKM，etal.ClinInfectDis，1992，14(3):708-719.3.BiellikRJ，etal.JInfectDis，1988，157(6):1134-1141.4.SprauerMA，etal.AmJDisChild，1992，146(2):177-181.5.WinterK，etal.ClinInfectDis，2015，61(7):1099-1106.百日咳治疗（一）一般治疗按呼吸道传染病隔离进食营养丰富、易于消化的食物，可适当补充维生素及钙剂痉咳严重者给予鼻饲，避免误吸缺氧者给予氧疗做好气道护理，预防窒息（二）抗菌药物治疗

清除带菌缩短排菌时间，早期治疗改善病情减少重症并发症（三）并发症治疗出现百日咳脑病时，治疗同脑炎心肺功能衰竭时，支持治疗继发细菌性肺炎时，合适的抗菌药物治疗高白细胞血症：WBC>30x109/L（尤其是>50x109/L）伴肺动脉高压，根据病情进展和医疗条件，决定是否去除白细胞治疗，目前对照研究未显示提高生存率（四）中医治疗百日咳抗菌药物治疗年龄阿奇霉素红霉素克拉霉素磺胺甲噁唑-甲氧苄啶SMZ-TMP*<1月龄10mg/kg/d，qd，5d不推荐(肥厚性幽门狭窄风险)若无阿奇霉素，考虑红霉素40-50mg/kg/d，分4次给药，14d不推荐＜2月龄婴儿禁用(核黄疸风险)1-5月龄10mg/kg/d，qd，5d40-50mg/kg/d，qid，14d15mg/kg/d，bid，7d<2月龄婴儿禁用>2月龄婴儿：TMP8mg/kg/d，SMZ40mg/kg/d，bid，14d≥6月龄婴儿/儿童10mg/kg/d，qd，5d40-50mg/kg/d，qid，14d15mg/kg/d，bid，7dTMP8mg/kg/d，SMZ40mg/kg/d，bid，14d成人500mg/d，qd，5d；250mg/d，`qd，5d2g/d，qid，14d1g/d，bid，7dTMP320mg/d，SMZ1600mg/d，bid，14d耐药率#>80%-90%>80%-90%>80%-90%0%TMP,甲氧苄啶；SMZ,磺胺甲恶唑CaiJ,etal.Dominationofanemergingerythromycin-resistantptxP3Bordetella

pertussis

clonein

Shanghai,China.IntJAntimicrobAgents.2023Apr29:106835.抗生素治疗主要目标清除细菌，减少继发传播，发病1-2周内可减轻症状发病后治疗可以减少肺炎并发症*对大环内酯类过敏、无法耐受或感染耐大环内酯类百日咳鲍特菌的≥2月龄患者，可替代使用SMZ-TMP1#数据源自2012.2-2017.7天津市分离的18株百日咳鲍特菌株2和2013-2014年中国北方分离的99株百日咳鲍特菌株3开展的药敏试验大环内酯类耐药百日咳的抗菌药物治疗

SMZ、β-内酰胺类抗菌药对百日咳杆菌体外敏感治疗14天后细菌清除率β-内酰胺类>大环内酯类（68.8%vs50.8%,P=0.04)对于大环内酯类敏感的百日咳杆菌，治疗7天后细菌清除率大环内酯类>优于β-内酰胺类对于大环内酯类敏感的百日咳杆菌，

优先选择大环内酯类对于大环内酯类耐药的百日咳杆菌，

SMZ、β-内酰胺类（头孢哌酮舒巴坦）替代选择MiYM,etal.PediatrInfectDisJ.2021;40:87–90

我国百日咳抗菌药物经验治疗推荐>2月龄的儿童和成人经验首选磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（SMZ-TMP）若存在使用大环内酯类的禁忌证、不能耐受大环内酯类、感染耐大环内酯类的菌株，首先磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（SMZ-TMP）<2月龄小婴儿头孢哌酮钠舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦治疗后细菌清除率高，可以用于治疗耐药株感染、重症病例对疑似病例可以经验性抗菌药物治疗，发病1-2周内接受有效的抗菌药物治疗可以减轻症状住院指征

美国CDC和美国儿科学会的指南呼吸窘迫呼吸过速、三凹征、鼻翼扇动、呼噜音和使用辅助呼吸肌呼吸肺炎不能进食发绀或呼吸暂停，伴或不伴咳嗽癫痫发作<4月龄<4月龄且WBC计数>30×10^9/L(与严重并发症有关，建议收入有儿科ICU的医疗中心）隔离—飞沫隔离(3英尺以内戴口罩)隔离至少到有效抗菌素治疗后5天；对于未给予及时有效抗菌素治疗的患者，隔离至为痉咳后21天（痉咳后30天

或

发病后40天）危重症识别及监测指标危重症婴儿

：呼吸暂停，癫痫发作，肺炎并发呼吸衰竭、肺高压和/或心力衰竭监测指标：

呼吸频率、心率、血氧饱和度和WBC计数<4月龄的婴儿持续心肺监测和WBC计数、每12小时1次若WBC计数在24小时内增加≥50%，应转至儿科ICU对≤60日龄的婴儿行胸片以评估肺炎、行超声心动图以评估肺高压出院标准：出院的最低标准能耐受咳嗽发作且不会出现缺氧和/或心动过缓因百日咳而住院治疗的婴儿大多在出院后仍有阵发性咳嗽能充分进食使体重增加有可靠的看护人，其在家中能轻松照护儿童确保出院后密切门诊随访Case

患儿，女，1月19天。间断咳嗽6天，加重1天。病初口服易坦静咳嗽无好转，2天前我院胸片支气管炎，予口服头孢克洛1天后，咳加重，呈痉挛性伴唇发绀，SO2下降,收治市一医院，舒普深抗感染，鼻导管吸氧后改善不明显改高流量吸氧，胸CT:双肺广泛渗出伴实变，2022.9.6转入我院新生儿科无发热、抽搐，纳差。其父近期反复咳嗽。入院后高流量吸氧氨苄西林舒巴坦抗感染6h后,气促、痉咳明显伴面色发绀心率减慢和SO2下降，予机械通气辅助检查：血常规、百日咳菌PCR/培养日期血WBC(×10^9/L)L(×10^9/L)CRP(mg/L)百日咳菌备注9.17.955.26<8/9.412.017.41<8/胸片支气管炎；头孢克洛9.5(市一)17.80.6/胸CT广泛实变；舒普深9.6上机18.379.7<8住院采样氨苄西林舒巴坦9.743.8825.1730.68PCR+阿奇、美平、静丙9.831.6219.2934.21痰肺炎克雷伯同上9.9撤机32.9816.9118.46其父PCR+同上9.1027.1915.899.91同上9.1223.3715.193.54头孢他定，停阿奇9.1613.189.190.879.13PCR-头孢他定9.2012.539.380.5同上，9.21出院9.6心超：卵圆孔未闭9.6胸片：两肺多发斑片影

9.19胸片：两肺渗出较前相仿暴露后易感者管理（紧急预防）根据推荐的接种程序开始或继续百日咳免疫接种被动免疫百日咳高价免疫球蛋白：未接种疫苗的小婴儿抗生素预防：百日咳治疗方案（免疫球蛋白被动免疫还是疫苗主动免疫紧急预防，均无法完全防止感染）指示病例的所有家人和密切接触者，以及有发生百日咳并发症风险较高暴露者，要给予暴露后抗菌药物预防，即使暴露者有完全免疫力对于正接受抗菌药物预防的无症状接触者，无需避免接触高风险者。对于正接受抗菌药物预防的有症状接触者，应避免接触高风险者，直至完成5日预防治疗无药物预防暴露者医学观察至暴露后21天预防：接种百白破疫苗是预防百日咳最有效的方式https://www.ecdc.europa.eu/en/pertussis/prevention-and-control2./jkzt/ymyjz/ymlbgd/201211/t20121120_72050.html3/immunization/diseases/pertussis/en/4./pertussis/about/prevention/index.html世界卫生组织(WHO)接种疫苗是预防百日咳最有效方式1-4美国国家疾病预防控制中心(CDC)欧洲疾病预防控制中心(CDC)中国疾病预防控制中心(CDC)推荐最早可于6周龄接种因于百日咳引发严重疾病和死亡几乎都在出生后第1周和数月内，故尽早接种含DTP的疫苗每个国家都应设法实现6周龄起始的破伤风疫苗早期及时接种每个国家都应设法在6周龄起始接种，且不晚于8周龄接种百日咳疫苗《2017年8月WHO关于白喉疫苗的立场文件》《2017年2月WHO关于破伤风疫苗的立场文件》《2015年8月WHO关于百日咳疫苗的立场文件》白喉破伤风百日咳WHO立场文件推荐6周龄起接种百白破疫苗

每个国家都应设法尽早接种，使婴幼儿尽早远离疾病威胁百白破疫苗35国家基础免疫加强免疫美国2、4、6月龄（DTaP）15-18月龄（DTaP），4-6岁（DTaP），11-12岁（Tdap），成人（Td，每隔10年），孕妇（Tdap）英国2、3、4月龄（DTaP）3-4岁（DTaP），13-18岁（Td），孕妇（Tdap）尼日利亚2、4、6月龄（DTaP）18月龄（DTaP）新西兰1.5、3、5月龄（DTaP）4岁（DTaP），11-12岁（Tdap），孕妇（Tdap），45岁（Td），≥65岁（Td）印度1.5、2.5、3.5月龄（DTwP）16-18月龄（DTwP）,4-6岁（DTwP）,10-12岁（Tdap）澳大利亚2、4、6月龄（DTaP）18月龄（DTaP），4岁（DTaP），10-15岁（Tdap）巴西2、4、6月龄（DT