结直肠癌内科治疗

结直肠癌内科治疗,复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科陈治宇,结直肠癌的辅助化疗转移性结直肠癌的联合化疗转移性结直肠癌的靶向治疗,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011.,术后辅助治疗减低最初年复发风险,HR of DFS by Arm,HR of RFS by Arm,辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益,ACCENT 8年的随访2009 最新结果,Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872 - 7.,18个研究20898例结肠癌患者,辅助治疗可以使结肠癌患者获益,MOSAIC: 治疗方案,FOLFOX4: LV5FU2 + 奥沙利铂 85mg/m,OXA,LV5FU2:,2246例,*Baxter LV5 infusors,每2周一次,治疗6个月(12周期),主要研究终点：3年DFS,Data cut-off: June 2006,Disease-Free Survival (months),FOLFOX4LV/5-FU2,Probability (%),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54,Events FOLFOX4 304/1,123 (27.1%) LV/5-FU2 360/1,123 (32.1%) HR = 0.80 (95% CI: 0.680.93),5.9%,p = .003,5.3%,ITT = intent to treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.de Gramont et al., 2007.JCO 2009,DFS：II vs III 期结肠癌,Data cut-off: June, 2006.,HR (95% CI) p ValueStage II 0.84 (0.621.14) .258Stage III 0.78 (0.650.93) .005,FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5-FU2 stage III,Time (months),Probability (%),3.8%,7.5%,p = .258,p = .005,de Gramont et al., 2007 JCO 2009,总生存: II/III期,Data cut-off: January, 2007.,FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5FU-2 stage III,0.1%,4.4%,p = .996,p = .029,de Gramont et al, 2007; Andr et al, 2009.,MOSAIC: 毒性比较,NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111)血小板减少 1.6 0.4中性粒细胞减少 41.0( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性发热 0.7 0.1 腹泻 10.8 6.7黏膜炎 2.7 2.2呕吐 5.9 1.4过敏 3.0 0.2脱发 (二度) 5.0 5.0治疗相关死亡 0.5 0.5,de Gramont et al, 2007.,MOSAIC研究结论,在III期结肠癌患者中，加用奥沙利铂可以改善FOLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上III期患者可以有OS的显著获益，但是对于未经选择的II期患者并无-“高危” II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益 FOLFOX应用后4年以上，仍有3.5%的患者存在 2/3度的 (+12% 1度) 对于III期患者和II期高危患者，FOLFOX是标准的辅助治疗方案,转移性结直肠癌联合化疗,“三药”概念,OS (mos) = 13.2 + (% 3 drugs x 0.1); R2 = .85.,Grothey Koopman et al., 2007.,0 10 20 30 40 50 60 70 80,伊立替康+滴注5-FU/LV奥沙利铂+滴注 5-FU/LV 伊立替康+推注5-FU/LV伊立替康+奥沙利铂推注 5-FU/LV LV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO,2221201918171615141312,Median OS (mos),Patients With Three Drugs (%),p = .0001,一线治疗,2007,OS = overall survival; 5-FU2 = bolus and infusional 5-FU.,11 项III期临床试验: 5,768 patients,Tournigand研究：FOLFIRI方案一线治疗mCRC疗效明确,FOLFIRI FOLFOX6CPT-11：180mg/m2 输注2h 奥沙利铂：100mg/m2 输注2hLV：200或400 mg/m2 输注2h LV：200或400 mg/m2 输注2h 随后5-FU：400mg/m2 推注和 随后5-FU：400mg/m2 推注和 5-FU 2.4g-3.0g/m2持续输注 46小时 5-FU 2.4g-3.0g/m2持续输注46小时均Q2w 均Q2w,随机,N=109,FOLFIRI,N=111,FOLFOX6,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,直到进展,直到进展,直到进展,Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237,A组,B组,研究设计,2 h,2 h,L Folinic Acid200 mg/m2,5FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2,Irinotecan180 mg/m2,2 h,46 h,Bolus 5FU 400 mg/m2,FOLFIRI,FOLFOX6,Bolus 5FU 400 mg/m2,L Folinic Acid200 mg/m2,5FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2,Oxaliplatin100 mg/m2,2 h,46 h,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15.,V308研究用药方法,疗效结果,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.,V308研究：生存曲线,Tournigand C et al, J Clin Oncol ；2004；22：229-237,至第二次进展时间,总生存时间,体重及体力评分（PS）改善结果,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229-237,FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237,P=0.001,V308研究结论,如果患者需要手指的灵活性从事精细动作时，或者寒冷地带从事户外工作，选用FOLFIRI方案如果患者在意脱发或腹泻，或者胆红素水平升高或者Gilbert综合征，则选用FOLFOX方案,治疗活性：FOLFOX FOLFIRI毒性层面FOLFOX: 神经毒性和中性粒细胞降低FOLFIRI: 胃肠道毒性和脱发,Tournigand C et al, J Clin Oncol ；2004；22：1-9,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237,联合奥沙利铂和伊利替康有何区别?,氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石 奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当，可互为一、二线治疗 对于晚期患者，在能够耐受的情况下，首先考虑选择联合化疗方案,转移性结直肠癌靶向治疗,目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点,化疗贝伐珠单抗肠癌期临床研究（AVF2107g）,疾病进展后不应有贝伐珠单抗,疾病进展后可能应用贝伐珠单抗,疾病进展后可能应用贝伐珠单抗,IFL:推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸20 mg/m2伊立替康125 mg/m2每 4/6 wks,初治的转移性 CRC,Bolus IFL + 安慰剂(n = 412),Bolus IFL + BV(n = 403),5-FU/LV + BV(n = 110),5-FU/LV: 推注 5-FU 500 mg/m2 亚叶酸 500 mg/m2 每6/8 wks,BV: 5 mg/kg q 2 wk,Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.,化疗贝伐珠单抗肠癌期临床研究（AVF2107g）,* p 0.05,Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.,AVF2107g研究：OS 曲线,Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.,BICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第1阶段）,Celecoxib400 mg bid,1st-line mCRCN=430,Placebo,Arm A FOLFIRIIrinotecan: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 over 2 h (D1)5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wks,Arm B mIFLIrinotecan: 125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8)LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wks,Arm C CapeIRIIrinotecan: 250 mg/m2 (D1)Capecitabine: 1,000 mg/m2 bid (D1-14) q3wks,RANDOMIZATION,RANDOMIZATION,Dana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86,Arm A FOLFIRI伊立替康: 180 mg/m2 (D1)亚叶酸: 400 mg/m2 over 2 hr (D1)5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)5-FU: 2,400 mg/m2 (46-hr infusion) (D1)q2wks,Arm B mIFL伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (D1, 8) 亚叶酸: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wks,BICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第2阶段）,未经治疗的晚期结直肠癌N=117,+ 5 mg/kg 贝伐珠单抗,+7.5 mg/kg 贝伐珠单抗,RANDOMIZATION,Dana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86,Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690,BICC-C研究： 疗效数据,BICC-C 研究第2阶段：生存分析,Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690,生存期（月）,生存患者的比例,19.2,28.0,中位随访34.4个月，FOLFIRI+Bev组患者的总生存期显著优于mIFL+Bev组患者，28.0个月 vs 19.2个月（P=0.037）。FOLFIRI+Bev组和mIFL+Bev组患者的1年生存率分别为87%和61%。,CRYSTAL 研究,分层因素:种族ECOG PS患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群: n=1198,mFOLFIRI,西妥昔单抗 + mFOLFIRI,随机,EGFR 表达的初治mCRC,Eric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417,CRYSTAL 研究：KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点: 缓解率,p=0.0025a,FOLFIRI,FOLFIRI+ Cetuximab,aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,KRAS 野生型 (n=348),仅有肝脏转移的KRAS野生型 (n=67),p=0.025a,FOLFIRI,FOLFIRI+ Cetuximab,(n=176),(n=172),(n=32),(n=35),CRYSTAL: 野生