《肿瘤内分泌治疗》PPT课件

肿瘤内分泌治疗总论Cancerendocrinetherapy,MedicalDepartmentofoncology杨谨YangJin2011-05-24,肿瘤内分泌治疗Cancerendocrinetherapy,1.总论及基础知识回顾2.乳腺癌内分泌治疗（重点）3.前列腺癌内分泌治疗4.子宫内膜癌内分泌治疗5.其他肿瘤内分泌治疗6.展望,乳房的基本解剖结构,乳腺癌治疗选择,Surgery手术治疗Radiotherapy放疗Chemotherapy化疗HormonalTherapy激素治疗Immunotherapy免疫疗法SupportiveCare支持治疗,什么是肿瘤的内分泌治疗endocrinetherapy,内分泌治疗endocrinetherapy(ET)/hormonalTherapy(HT):激素是由机体内分泌细胞产生的一类化学物质，其随血液循环到全身，可对特定的组织或称为靶组织或靶细胞发挥特有的效用。,总论：人体的主要内分泌腺,内分泌治疗适用于：乳腺癌子宫内膜癌前列腺癌卵巢癌睾丸癌甲状腺癌黑色素瘤造血系统肿瘤其他,什么是肿瘤的内分泌治疗EndocrineTherapy(ET),在临床上内分泌治疗又分为外科治疗手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体等内分泌腺体或器官放射治疗用放射线照射破坏内分泌腺体或器官药物治疗激素替代治疗激素拮抗治疗,肿瘤内分泌治疗Cancerendocrinetherapy,1896年Beaton报告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后症状缓解1941年Huggins和Hodges通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果。,肿瘤内分泌治疗的应用Cancerendocrinetherapy,什么是激素依赖性肿瘤：激素靶器官：如乳腺、子宫、前列腺等，来源于这些器官的肿瘤组织表达相应的激素受体hormonereceptor，其生长和细胞分裂受激素环境的影响，给予激素治疗或抗激素治疗（内分泌治疗），可产生抗肿瘤作用。非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等肿瘤组织中也检测到激素受体hormonereceptor，这些肿瘤对内分泌治疗有一定的疗效，亦属激素依赖性肿瘤。,肿瘤内分泌治疗的地位Cancerendocrinetherapy,内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地位,尤其是对激素依赖性肿瘤,治疗的效果有时大于化疗和放疗。,肿瘤内分泌治疗理论基础,内分泌疗法的作用机理,内分泌治疗,减少卵巢或外周组织生成雌激素,阻断雌激素与肿瘤细胞的结合,雌激素,肿瘤细胞增殖,内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用,芳香化酶抑制剂LH-RH类似物孕激素,雌激素受体拮抗剂,内分泌药物临床应用的原则（一）,应该单独应用内分泌药物不需要与化疗或多种内分泌药物合用12月起效，并不缓慢每个周期都要认真评价疗效有效不更方，无效必改，不会延误病人治疗病变进展，序贯改用其他治疗，但同时间里不联合应用。,乳腺癌内分泌治疗breastcancerendocrinetherapy,内分泌治疗是乳腺癌主要治疗手段之一。早在19世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除来治疗绝经前晚期乳腺癌。20世纪70年代，三苯氧胺tamoxifen问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。90年代第三代芳香化酶抑制剂aromataseinhibitors的问世又进入了一个新时代。,乳腺癌内分泌治疗发展里程,乳腺癌内分泌治疗分类：,1.选择性雌激素受体estrogenreceptors调变剂及雌激素拮抗剂A雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬toremifeneB非甾体复合物：如雷洛昔芬raloxifeneC甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用如氟维司群fulvestrantD孕酮类药物2.芳香化酶抑制剂aromataseinhibitors(AI)第一代:氨鲁米特第二代:第三代：甾体类、非甾体类；可逆性、非可逆性。3.卵巢去势：手术、放疗、药物（LHRH类似物去势和化疗去势）,为雌激素的衍生物，结构与雌激素相似，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺与ER结合发挥了抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，从而影响癌细胞分裂和生长。,1.选择性雌激素受体调变剂雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen,三苯氧胺适应证发展历程（美国FDA批准的使用适应证）,1.选择性雌激素受体调变剂A雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen,所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性的乳腺癌治疗。不良反应：乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、流血，少见的不良反应有食欲下降、恶心、腹泻、出汗、体重增加、静脉血栓等。,1.选择性雌激素受体调变剂A雌激素衍生物：三苯氧胺PRTamoxifen,小结1.决定因素:激素受体estrogenreceptor（ER)、progesteronereceptor(PR)阳性效果最好。2.5年3.绝经前后均可使用4.能显著降低ER(+)乳腺癌对侧乳腺癌的发生5.长期服用会增加子宫内膜癌发生的风险6.ER(+)患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好,1.选择性雌激素受体调变剂雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:,与TAM有相似的作用提高血浆高密度脂蛋白有利于高血脂、高血压、心血管病变的乳腺癌患者。目前研究主要在绝经后患者。,1.选择性雌激素受体调变剂雌激素衍生物：氟维司群fulvestrant：,是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与ER有较高的亲和力绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。目前还在开展、期乳腺癌内分泌治疗研究肌肉注射，每月一次不良反应:胃肠道功能紊乱对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，还能抑制芳香化酶的作用,雌激素拮抗剂-孕酮类药物,常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。拮抗雌激素；抑制垂体前叶分泌的催乳素。促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。一般绝经年限越长疗效越好。常作二线内分泌治疗药物。一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。,2.芳香化酶抑制剂AromataseInhibitors,作用机制芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关键酶。能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。绝经前:体内雌激素主要卵巢直接合成，部分脂肪、肌肉、皮肤绝经后:主要外周组织中芳香化酶把肾上腺合成释放的雄激素转化为雌激素,LHRH(下丘脑),绝经前绝经后,绝经前,促性腺激素(FSH+LH),肾上腺皮质激素(ACTH),肾上腺,脑垂体,雌激素,雄激素雌激素,外周转换,卵巢,诺雷德下调LHRH受体,（芳香化),芳香化酶抑制剂,ER阻断剂,ER降解调节剂,芳香化酶抑制剂的作用机制,2.芳香化酶抑制剂aromataseinhibitors,分类甾体类：依西美坦（阿诺新）-非可逆性非甾体类：阿那曲唑（瑞宁得）-可逆性来曲唑（弗隆）-可逆性,不同芳香化酶抑制剂的结构,雄烯二酮,甾体类灭活剂,雄激素底物,非甾体类抑制剂,O,CH2,O,依西美坦,O,O,C,CH3,CH3,H3C,H3C,C,N,C,N,N,N,N,N,N,N,N,C,N,来曲唑,阿那曲唑,Aromasinpackageinsert.1999;Brueggemeier.BreastCancerResTreat.2002;72:177-185.;Femarapackageinsert2001;Arimidexpackageinsert2000.,作用机理:抑制剂VS灭活剂,雄激素,芳香化酶抑制剂(eg,anastrozole,letrozole),芳香化酶,芳香化酶灭活剂(eg,exemestane),Geisleretal.ClinCancerRes.1998;4:2089-93.,2.芳香化酶抑制剂,适应症绝经后激素受体阳性的乳腺癌。5年阿那曲唑/来曲唑三苯氧胺治疗2-3年后换用依西美坦。阿那曲唑5年三苯氧胺5年后继续来曲唑治疗。不良反应主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等,1.芳香化酶抑制剂VS三苯氧胺,ATAC、BIG1-98等实验显示：初始使用AI能够较TAM提高DFS，但是不能提高OS对于AI与TAM(2009JCO)建议三种情况下AI可以使用：TAM禁忌症者，如有血栓史；TAM序贯AI方式（IES显示有生存率获益）；CYP2D6基因多态性与TAM关系，选择部分TAM反应差的患者使用AI。对绝经后Her-2阳性病人（高危者）一般选用AI。,2.三种芳香化酶抑制剂间比较,相关研究及报道较多，意见不一，目前认为：三种芳香化酶抑制剂（依西美坦、阿那曲唑、来曲唑）本质没有差别，其抗肿瘤作用及毒性反应基本相似。（2008NCCNBINV-I）,3.卵巢去势,卵巢去势手术（双侧卵巢切除术ovarianablation）放疗药物:LHRH类似物去势:化疗去势,卵巢去势-手术（双侧卵巢切除术）,19世纪，苏格兰一位外科医生.于1896年首次报道切除双侧卵巢治疗3例晚期乳腺癌。其中2例肿瘤出现了萎缩优点：经济，确切，预防卵巢癌发生缺点：需住院；手术有风险；造成不可逆的绝经，增加骨质疏松、动脉硬化等风险；永远失去生育能力。是目前最经济的卵巢去势治疗方式。,卵巢去势-放疗,可避免手术疗效不如手术去势：雌激素水平下降慢且不完全放疗的不良反应：血液系统、皮肤及周围组织放射性损伤不再常规应用(我国仍较常用),卵巢去势-药物去势,LHRH类似物：戈舍瑞林Goserelin（诺雷德Zoladex）绝经前乳腺癌的内分泌治疗3.6mg每月一次皮下注射去势肯定操作方便停药后可恢复月经。通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。,LH-RH类似物Zoladex(诺雷德),不良反应:绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等治疗2-3周后，雌激素水平才会降到绝经后水平可以代替卵巢切除术:治疗绝经前复发转移乳癌。,卵巢去势-药物去势关于药物去势的几点问题,卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。绝经前：卵巢去势与AI联合治疗（双德治疗）是否优于与TAM联合？是否优于单用TAM?药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标。我国乳腺癌绝经前比例高卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，绝经前妇女卵巢去势可提高疗效。年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效会更好:药物卵巢去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺点,几个重要概念,内分泌治疗敏感内分泌治疗不敏感HER-2过表达绝经menopause,几个重要概念,内分泌治疗敏感：1.既往内分泌治疗有效；2.激素受体阳性hormonereceptor-positive；3.老年；4.术后无病生存期长HER-2过表达：指FISH或CISH检测阳性，或IHC检测HER-2（+），免疫组化HER-2（+）的患者应有FISH或CISH证实。,几个重要概念绝经判定定义：,1双侧卵巢切除术后；2年龄60岁以上；3年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治疗，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；4年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；5正在接受LH-RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；6正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。7.对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。,乳腺癌内分泌治疗的方式,a.乳腺癌的辅助内分泌治疗adjuvantendocrinetherapyb.乳腺癌的新辅助内分泌治疗neoadjuvantendocrinetherapy,NAETc.复发转移乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌的辅助内分泌治疗（1）,1.术后辅助内分泌治疗激素受体阳性的浸润性乳腺癌2.化疗及内分泌治疗进行辅助治疗时，先化疗，后内分泌治疗（不可同时应用）,内分泌治疗可致肿瘤细胞处于生殖不活跃期，降低了化疗的疗效,乳腺癌的辅助内分泌治疗（3）,3.可序贯或同时应用内分泌治疗和放疗4.除绝经前患者LH-Rha联合AI以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用5.对于激素受体阳性、T35岁（指南认为最好60岁）、无远处转移、淋巴结（-）、无不良预后因素者，可单用内分泌治疗。不符合以上要求者，应+化疗和/或放疗。,辅助内分泌治疗观点小结（1）,绝经后：1、术后5年阿那曲唑或来曲唑；2、三苯氧胺2-3年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑；3、三苯氧胺5年后，再强化使用来曲唑5年；4、各种原因不能承受芳香化酶抑制剂的患者仍可用三苯氧胺5年。,辅助内分泌治疗观点小结（2）,绝经前：先用三苯氧胺2-3年，如进入绝经后改用芳香化酶抑制剂；如三苯氧胺2-3年后未绝经，可继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后再用5年来曲唑强化治疗，若未绝经，不进行进一步治疗；对不适合三苯氧胺治疗的患者，或有高危复发转移的绝经前患者，可卵巢去势后再使用芳香化酶抑制剂。,NCCN治疗指南（晚期乳腺癌）,晚期乳腺癌（IV期、转移复发）,受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移,一年内曾用TAM,非甾体类AI,一年以上未使用TAM,绝经后,绝经前,非甾体类AI或TAM,LHRHTAMorAI,恶化,连续使用3种内分泌治疗均失败或出现有症状的内脏转移,化疗,受体阴性或有症状的内脏转移或激素治疗无反应,早期乳腺癌的治疗策略,早期乳腺癌的治疗目标是治愈手术是首选的治疗手段放疗是重要的局部治疗手段辅助全身治疗，目的是杀死已播散的肿瘤细胞，预防手术后的复发化疗内分泌治疗靶向治疗,0,0.1,0.2,0.3,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Recurrencehazardrate,Years,ER-negative(n=1305),ER-positive(n=2257),Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.,ER+患者的远期复发风险更高,PinER+and/orPgR+tumors15yearmortalityequivalentinER+andER-disease,ERand/orPR+,乳腺癌的新辅助内分泌治疗neoadjuvantendocrinetherapy(NAET),对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗降期,提供保乳机会抑制体内已经存在的微小转移灶是绝经后激素受体阳性术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者术前有效，术后同样的药物作为术后辅助内分泌治疗,P024临床研究新辅助内分泌治疗重要研究,激素受体阳性、绝经后的年老患者激素受体阳性、局部晚期乳腺癌(LABC)患者国际性随机双盲对比试验P024临床研究结果:来曲唑组RR:55%,起效时间要早TAM组RR:36%P3分，行姑息治疗。,2006NCCN治疗指南（辅助内分泌治疗）,辅助内分泌治疗,绝经前,他莫昔芬2-3年卵巢抑制或切除,绝经,完成5年TAM,来曲唑5年,未绝经,换依西美坦或阿那曲唑直至5年,完成5年TAM,绝经,来曲唑5年,未绝经,无进一步治疗,绝经后,阿那曲唑或来曲唑5年,TAM2-3年,换依西美坦或阿那曲唑直至5年,TAM4.5-6年,来曲唑5年,患者对AI禁忌，或拒绝接受AI治疗，或对AI治疗不耐受，则仍然推荐TAM5年,典型病例,阿诺新前,阿诺新后2个月,阿诺新后8个月,Newparadigm:Hormone-RefractoryMetastaticBreastCancerasaChronicDisease,2003:,2013:,前列腺癌内分泌治疗Prostaticcarcinomaendocrinetherapy,1941年Huggins和Hodges报道去势治疗晚期前列腺癌1966年获得NobelPrize,前列腺癌内分泌治疗的生物学基础：绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖。雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。,前列腺癌内分泌治疗的方式,a.缓解治疗去势治疗最大雄激素阻断(MAB)间歇性内分泌治疗(IHT)b.辅助内分泌治疗(AHT)c.新辅助内分泌治疗(NHT),1.缓解治疗-手术去势与药物去势,药物去势与手术去势等效。手术去势：切除睾丸直接去除睾丸来源的雄激素。药物去势：LHRHa诺雷德(戈舍瑞林)通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮。,药物去势：优点：无手术危险,无潜在精神创伤,可间歇治疗。缺点：费用高，需每月去医院注射。睾丸切除：优点：单次治疗，费用低。缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。,缓解治疗-最大雄激素阻断MAB机制,睾丸产生睾酮：9095%肾上腺产生的睾酮：510%LHRHa和手术去势阻断睾丸来源雄激素抗雄药阻断肾上腺来源睾酮去势联合抗雄药康士德等使雄激素阻断更完全（双德治疗：诺雷得+康士德）,缓解治疗-间歇性内分泌治疗IHT的提出,指CaP行内分泌治疗一段时间后PSA0.2ng/ml，维持数月后可停止内分泌治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。,间歇性内分泌治疗IHT,适应症：T3-T4；切缘阳性；根治术或放疗后复发IHT的治疗模式：多用MAB，也可单用LHRHa停药标准：PSA0.02ng/ml，维持3-6月重新开始治疗的标准：PSA4ng/ml优点：生活质量提高；可能延长雄激素依赖时间；可能有生存优势；治疗成本下降,2.辅助内分泌治疗AHT适应症,根治术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性(pN+)术后病理证实为T3期T2，伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)治疗时机:早期治疗治疗时限：根据病理分期、副作用和患者经济状况,3.新辅助内分泌治疗(NHT),目的:在根治