《肌松药及拮抗剂》PPT课件

骨骼肌松弛药及其拮抗剂(musclerelaxantanditsantagonist),广东医学院麻醉学教研室曹殿青,概述(introduction),概念骨骼肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用,分类,作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松）中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵）长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）,Ca2+,神经冲动,神经末梢,Ach受体,乙酰胆碱,囊泡释放,肌肉收缩,乙酰胆碱囊泡,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体和离子通道,Na+,Ca2+,K+,NMJ组成突触前膜突触后膜突触间隙结构特点151000nm3105囊泡150105AChACh代谢AChE代谢105ACh/min,肌松药作用机制(Mechanismsofmusclerelaxantaction),竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前ACh受体,肌松药作用机制(Mechanismsofmusclerelaxantaction),1.竞争性阻滞去极化slowereliminationLimitedvolumeofdistributionexpectedforhighlyionizedagents-tendingnottocrossreadilybiologicalmembranesRouteofelimination-importantdeterminantofdurationofactionRenalelimination:Longhalflives;longdurationsofaction(35min)Hepaticelimination:Shorterhalflives:(ACh，不易被胆碱酯酶水解受体结合时间长肌膜持续去极化肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关相阻滞：脱敏感阻滞,体内过程T1/2为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长经肾排泄量为2%-5%药理作用iv，0.81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1g易相阻滞；0.5g重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗应减少琥珀胆碱的用量,心血管作用心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生小剂量负性变力和变时作用（可被阿托品减弱）儿童心动过缓最常发现在第一次给药后成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右给药前或非去极化肌松药或术前肌肉注射阿托品无效窦性心动过缓阿托品0.20.3mg/kgiv大剂量琥珀胆碱也可正性变时、变力作用,高钾血症去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾0.5mmol/L术前血钾已达5.5mmolL-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用肌纤维成束收缩肌肉发达者明显颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系用药前35miniv小剂量非去极化肌松药可以消除,眼内压增高静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP24min达高峰，以后开始对开放性眼外伤病人不利颅内压升高为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意胃内压升高最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸,术后肌痛肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，3天恶性高热为一种遗传性疾病出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍神经系统损害等，严重者可死亡类变态反应过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关,非去极化肌松药(NondepolarizingMuscleRelaxants),作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等,去极化肌松药与非去极化肌松药比较,泮库溴铵（pancuronium）,甾类长效非去极化肌松药，本可松（泮龙）药理作用肝肾功能不全消除时间临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用抗迷走、交感神经、catecholamine再摄取HR、BP、CO很少通过胎盘,临床应用,高血压、心动过速、冠心病应避免使用ED95：0.07mgkg-1,iv0.120.20mgkg-1,90s插管临床剂量0.080.1mgkg-1,35min插管临床时效80min，恢复指数25min，90%肌颤搐60min重复用药时效逐渐延长蓄积作用,增效作用吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安定、甲硝唑、镁盐等减效作用新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素咪唑硫嘌呤、茶碱、氯化钾、氯化钙,多库氯铵（doxacurium）,长效非去极化肌松药，双季铵苄异喹啉类药理作用已知非去极化肌松药中作用最强体内很少代谢，主要以原形经肾脏排泄肾功能衰竭明显延长作用时效起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用,临床应用ED95：0.0250.03mgkg-1iv0.050.06mgkg-1，45min插管临床时效90120min，90%肌颤搐恢复时间80100min适合于冠心病、瓣膜性疾病患者、长时间手术作用时间个体间差异较大，剂量宜个体化，儿童或老人、肥胖者及体弱者，剂量酌减,哌库溴胺（pipecuronium）,甾类长效非去极化肌松药，阿端药理作用肌松作用pancuronium临床剂量无心血管不良反应主要经肾脏以原形排除肾衰？部分肝内代谢,临床应用ED95：0.050.06mgkg-1iv0.1mgkg-1，35min插管临床时效70110min，恢复指数3045min，90%肌颤搐恢复时间8090min冠脉搭桥等心血管手术长时间手术或术后无需早期拔管的手术,维库溴铵（vecuronium）,甾类中效非去极化肌松药（万可松）药理作用无组胺释放+抗迷走作用心血管？主要在肝中代谢、排泄阻塞性黄疸、肝硬化？1525%经肾排泄，肾衰时肝消除代偿肾衰？,临床应用适于心肌缺血和心脏病人，强度泮库溴胺ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢复指数1015miniv0.1mgkg-1,23min起效，维持45min1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药,罗库溴胺（rocuronium）,中效甾类非去极化肌松药药理作用作用强度维库溴胺1/7，时效2/3Timetoonset:1-2minutes目前非去极化神经肌肉阻断剂中起效最快Durationofaction:20-35minutes主要肝消除，其次肾消除肝衰延长、肾衰不变,临床应用ED95：0.3mgkg-123倍ED95麻醉诱导iv0.6mgkg-1，90s插管，维持45min1mgmgkg-1，60s插管心血管无明显副作用，无组胺释放作用临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过0.9mg/kg会使心率增快,阿曲库铵（atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药药理作用有弱的交感阻滞作用、抗胆碱大剂量组胺释放低血压、心动过速和支气管痉挛Hofmann消除，温度、pH消除部分被血中酯酶水解4，pH3.5时药效稳定分解产物N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实,临床应用ED950.2mgkg-1，临床常用剂量0.20.3mgkg-1临床时效30min，恢复指数1015min，90%30min插管剂量：0.40.6mgkg-1，35min，反复应用无蓄积作用特别适于肝、肾功能不全患者,顺式阿曲库铵（cis-atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药药理作用阿曲库铵的光学异构体肌松作用阿曲的4倍自主神经系统作用弱无组胺释放及心血管不良反应ED95为0.05mgkg-1插管剂量0.150.2mgkg-1，35min临床时效45min，维持1-2ugkg-1min-1,米库氯铵（Mivacurium）,美维松，短效非去极化肌松药药理作用双酯型苄异喹啉化合物血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄ED95为0.08mgkg-1起效时间23min维持1220min,临床应用0.1mgkg-1，4min达峰值，维持15min插管剂量0.2mgkg-1，90s插管610ugkg-1min-1，停药后迅速恢复大剂量快速注射可引起组胺释放尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望使用抗胆碱酯酶药拮抗者,新的超短效肌肉松弛药,Gantacurium药理作用苄异喹啉类肌肉松弛药ED95为0.19mgkg-12倍ED95，起效时间6090s，维持1015min2.5倍ED95剂量不引起组胺释放已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢,肌松药的拮抗药(antagonistofmusclerelaxant),去极化肌松药尚无有效的拮抗剂抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶作用机制抗胆碱酯酶药胆碱酯酶乙酰胆碱分解拟胆碱作用作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激，ACh释放，增强肌纤维的收缩增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递新斯的明直接激动N2受体,不良反应心血管系统、气管和肠道的M胆碱样作用合用抗胆碱药如阿托品（2:1）15ugkg-1格隆溴铵7ugkg-1,钾通道阻滞剂接头前膜钾离子外流，延长动作电位时程钙离子内流ACh代表药物：4-氨基吡啶仅用于抗生素引起的阻滞0.30.5mgkg-1,SUGAMMADEX,BomAetal.AngewChemIntEdEngl.2002;41:266270,SUGAMMADEXRAPIDLYREVERSESNEUROMUSCULARBLOCKADE,TOFtracesafteradministrationofrocuronium(0.6mg/kg)andplaceboorsugammadex(4.0mg/kg),GijsenberghFetal.Anesthesiology.2005;103:695703,TOF=train-of-four,ComparisonofSugammadexwithneostigmineandedrophoniumforreversalofrocuronium-inducedblockade,Sugammadexat4mg/kgIVmorerapidlyandeffectivelyreversedtheblockadethanneostigmineplusglycopyrrolate,oredrophoniumplusatropine,ChangeinHeartRateafterAdministrationofSugammadexorNeostigmine/Glycopyrrolate,Minutes,KEYFEATURESOFSUGAMMADEX,NoactionatnicotinicreceptorsDoesnotbehavelikeanacetylcholinesteraseinhibitorNoactionatmuscarinicreceptors,目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵1.2mg/kg后3min予Sugammadex16mg/kg，不到2minTOFR就达到0.94；甚至给予罗库溴铵后当PTC=12时给予Sugammadex4mg/kg，97%的患者不到5minTOFR恢复到0.9。Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提供保证,WillcombinationofRocuroniumandSugammadexreplaceSuccinylcholine?,WillSugammadexreplaceanticholinesteraseinhibitors?,Willroutinemonitoringofneuromuscularblockberequired?,半胱氨酸,cysteineGantacurium特异性拮抗剂置换出Gantacurium中的氯离子形成没有药理活性的缩聚物，仅需1-2min10-20mg/kg，IV即使100%颤搐抑制，2min内恢复,适应证,快速诱导及气管插管多选用琥珀胆碱或中短效非去极化肌松药使咬肌松弛、声门开大，有利于插管操作浅麻醉下满意肌松必须同时进行呼吸管理一般多选用非去极化肌松药，便于术终拮抗便于手术操作开胸手术时可有效地防止纵隔摆动在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动消除自主呼吸，可降低机体代谢30%，心肺功能储备辅助低温麻醉有效防止低温麻醉时寒战代谢及体温,应用原则,严密呼吸管理不能只看呼吸的“有