H型高血压与冠心病

H型高血压与冠心病,滕州市中医医院内一科 张伟,“H型”高血压的定义,H型高血压的定义: 人体当血中同型半胱氨酸水平高于10 mol/l时称为高同型半胱氨酸血症，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为H型高血压。,-2008.11.14 柳叶刀亚洲卒中论坛 美国伊利诺伊大学 流行病学教授，哈佛大学遗传室主任 徐希平教授 首次根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异提出,内容提要,H型高血压的病理学机制H型高血压与心血管疾病的关系H型高血压的治疗,H型高血压病理学机制,H型高血压致病机制目前还尚不完全明确,可能与H型高血压导致血管内皮功能障碍刺激血管内膜平滑肌增生,影响人体脂质代谢,影响血小板功能,增加胰岛素抵抗等有关。,HCY,蛋白C活性降低,蛋白C活性降低,血栓调节素下调,凝血活性升高,EC功能损伤,1.H型高血压对血管内皮功能的影响,H型高血压病理学机制,(1)Hcy可通过氧化应激反应产生活性氧物质,引起NO氧化,导致NO功能失活。Hey还可直接降低血管内皮细胞合成与释放NO,导致血管内皮损伤,血管内皮损伤又可导致进一步导致NO合成与释放减少,形成恶性循环。另外,Hey可降低血管内皮细胞内谷胱甘肽过氧化酶的mRNA水平,导致该酶的合成减少,并可抑制该酶的活性,最终导致血管内皮细胞抗氧化能力受损。(2)内质网应激反应：内质网应激是诱导细胞调亡的主要环节,Hcy可导致血管内皮细胞的内质网应激及血管内皮细胞凋亡,Hey诱导的内质网应激可导致血管内皮细胞及主动脉平滑肌细胞中胆固醇和甘油三酯的合成。Hcy可诱导单核细胞趋化蛋白表达,加强单核细胞与血管内皮细胞的连接,还可使T淋巴细胞,中性粒细胞的化学趋化因子白介素-8的表达增加,以及其他多种血管活素,化学增活素,白细胞粘附分子和造血因子,这些因子均可导致血管内皮功能障碍。,H型高血压病理学机制,高Hcy可促进平滑肌细胞内cyclin mRNA和fos癌基因过度表达,促进平滑肌细胞迅速增殖,导致血管管壁重塑,导致血管管壁增厚,血管顺应性降低,血管舒张功能减弱。血管平滑肌增殖使血管重构,从而引起循环阻力增加,血压升高,血管平滑肌细胞增殖及高血压最终可导致血管动脉粥样硬化形成。,2.H型高血压可促进血管平滑肌细胞增殖,H型高血压病理学机制,3.H型高血压对脂质代谢的影响作用,高血脂是动脉粥样硬化的独立危险因素，当脂蛋白(a)升高结合同型半胱氨酸同时升高时,其致动脉粥样硬化作用危险性更高。Hcy还可使LP(a)与纤维蛋白的亲和力增强,竞争性抑制纤维蛋白与纤溶酶的结合。H型高血压时,高Hcy在细胞内通过水解过程释放出活性氧自由基和脂质过氧化产物,氧化修饰LDL,产生大量氧化修饰型LDL,吞嗟细胞吞唾氧化修饰型LDL,变成泡沫细胞,大量胆固醇结晶在细胞内堆积,导致动脉硬化的发生。,H型高血压病理学机制,4.H型高血压与胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是动脉硬化的危险因素,国外文献报道指出,Hcy水平在胰岛素抵抗患者中高于胰岛素水平正常者,而在具有2个或2个以上胰岛素抵抗综合征表现患者中,Hey水平更高。,H型高血压病理学机制,5.H型高血压对血小板功能影响,高Hcy可损伤血小板NO合酶,使NO合成减少,影响花生四稀酸代谢,使血栓烷A2合成增加,前列环素生成减少;诱导粘附分子,P-选择素等表达,抑制组织纤溶酶原激活物的形成,抑制二憐酸腺苷酶的活性,增加ADP对血小板的粘附与聚集作用,从而促进血小板粘附,聚集及血栓形成。,Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%,BMJ,2002;325:12021206中国高血压防治指南2005版,收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%,Hcy VS 血压：心脑血管事件影响,H型高血压与心血管疾病的关系,Hcy具可损伤血管内皮功能,促进血小板聚集作用,刺激血管内炎症介质的释放,刺激血管壁平滑肌细胞增殖,导致动脉粥样硬化产生。H型高血压是高Hey和高血压的叠加,二者具有协同效应,其致病作用更加复杂,H型高血压与冠心病传统危险因素如胰岛素抵抗,血脂紊乱等的复杂关系,更加导致了其致冠心病的复杂性,也是我们没有完全认清H型高血压真面目的原因之一。,高血压Hcy内皮损伤,NO,血管舒张功能,动脉壁弹性蛋白水解,血管平滑肌细胞增殖,动脉壁硬度增大,ISH,MTHFR,H型高血压与心血管疾病的关系,（去甲基四氢叶酸还原酶）,H型高血压与心血管疾病的关系,Hcy导致血管硬化过程示意图,H型高血压与冠心病的关系,Hcy与冠心病的关系,传统危险因素相比,H型高血压与冠心病的关系一直未引起人们重视。1932年deVigeaud首次发现了Hcy,但他与心血管疾病的关系一直未引起人们关注,直到1976年,Wilken等首先报道了冠心病与血浆中Hcy水平的相关性此后,国内外发表了多篇关于Hcy与冠心病关系的报道,1995年Boushey CJ等的一项荟萃分析显示,Hcy每增高5umol/L，冠心病的风险增加60%(OR=1.6,95%CI 1.3-1.9),效果等同于增高0.5mmol/L总胆固醇的风险。随后,1998年Danesh等在一项回顾性研究中报道血浆Hcy升高5umol/L,冠心病风险增加60%(OR=1.6,95%CI1.4-1.7)。2009年,Sun等对我国2009例患者随访12年后报道血浆Hcy9.47umol/L的患者心脑血管疾病发生风险增加1.3倍(95% CI1.24-4.18),血浆Hcy11.84umol/L的患者其死亡风险增加1.4倍(95%CI 1.76-3.32)。在欧洲的一项最大的观察研究中,实验者选取了750例动脉血管性疾病患者及800例对照患者,结果显示Hcy是心血管疾病(CVD)的独立危险因素,Hcy水平升高超过80%者患CVD的概率是小于80%患者的2.2倍。国外一项荟萃分析显示高Hcy患者心脑血管事件发生率增加1.26倍(95% CI1.14-1.40),高Hcy与心脑血管事件发生具有因果关系。目前,业内已经公认HHcy是冠心病的危险因素。,H型高血压与冠心病的关系,JANA.2004；7；11-24 Circulation, 2006,113:e409449,JANA（美国营养学会期刊）杂志中的荟萃分析，研究表明：血浆HCY与脑血管事件密切相关，随着血浆Hcy水平的升高，发生心脑血管事件的风险也随之增加，当血浆hcy水平达到6.3umol/L时，即进入高危区，当血浆hcy水平为10umol/L时，心脑血管事件是较小于6.3的人群的2倍。为此，美国2006年的卒中预防指南明确指出：血浆Hcy大于10umol/L，即为高同型半胱氨酸血症，需要进行临床干预。,H型高血压与冠心病的关系,高血压与高Hcy在心血管事件上存在协同作用,H型高血压中Hcy与高血压在促进心血管事件中存在明显协同作用。国内文献报道,H型高血压患者心血管事件发生率是非H型高血压患者发生率的3倍,是正常人群的12-25倍。我国安徽医科大学与北京大学一项对我国4万人随访6年的前瞻性研究发现H型高血压患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍,Graham等研究发现高血压与高Hcy存在明显协同作用,H型高血压患者心血管事件发生率约为单纯性高血压患者的5倍,约为正常人群的25-30倍.高Hcy是心血管疾病的危险因素,并与高血压联合作用导致心血管疾病的风险显著增加,在男性人群中风险增加12倍,女性增加28倍。,心脑血管事件,高血压 + 高同型半胱氨酸血症,增加12倍,美国：高血压和高Hcy的协同作用,H型高血压增加血管性事件风险28倍,中国：高血压和高Hcy的协同作用,Huo Y et al. 2009 (paper under review),巢式病例对照人群：安庆地区，39165人；随访6.2年,H型高血压与冠心病的关系,H型高血压与冠心病的关系目前存在旳争议,目前,H型高血压与脑卒中风险的关系已经基本确立,国内外均认为,H型高血压是脑卒中的独立危险因素,但在其他疾病中,H型高血压的独立危险因素的地位尚未确立,目前还存在争议。在对Hcy与冠心病的关系研究中,一个荟萃分析显示用前瞻性研究要比回顾性研究得出的Hey与冠心病的关联性较弱,这表明Hcy与冠心病的相关强度与实验设计有关,另一项荟萃分析显示经过纠正心血管疾病的危险因素偏倚的影响后,Hcy降低3umol/L,冠心病发病率降低11%,但与对照组无显著差异.近年来,国外有文章报道,降低血浆Hcy并不能降低心血管事件发生率.但近年也有相关报道持不同观点,Park等对6371名心血管疾病患者随访10年后显示:Hcy是心血管疾病的独立危险因素,低水平血浆Hcy水平是心血管疾病的保护因素.,H型高血压与冠心病的关系,H型高血压与冠状动脉病变严重程度及不稳定斑,块的关系,近年来H型高血压与冠状动脉病变的关系幵始受到人们的关注,国内文章报道冠心病患者,血浆Hcy水平与冠状动脉粥样硬化病变程度明显相关,且与斑块稳定性关,Hofmami等报道,在动物实验中证实, Hcy能加速动脉粥样硬化斑块的发展,并导致其不稳定性，Graham服等研究报道,高Hcy可能导致动脉内皮功能障碍,并可诱发各种炎症反应和氧化应激反应,这些因素都可导致动脉粥样硬化斑块的不稳定,可能与急性冠脉综合征(ACS)发生有关。国内也有相关文献报道,通过多元回归分析显示,H型高血压是急性心肌梗死(AMI)的一个独立影像因素,相对非H型高血压患者,H型高血压的AMI患病风险增加了,我国学者分析,H型高血压患者中,急性冠脉综合征的比例较非H型高血压者高,H型高血压是导致冠心病患者斑块不稳定的因素之一,高Hcy对急性冠脉综合征的发生具有重要意义,H型高血压对ACS的发生贡献更大,H型高血压与ACS的发生具有密切关系.,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多,H型高血压与冠心病的关系,Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关,H型高血压与冠心病的关系,H型高血压与心功能的关系,慢性充血性心力衰竭(CHF)是大多数心脏疾病的共同终末归宿，心肌重构在CHF的发展中起着至关重要的作用,D Rosenbergd491等报道在小鼠模型中HHcy可导致左室心肌重构,引起左室收缩功能受损,Hcy通过一个过氧化物依赖的氧化机制导致内皮功能紊乱而促使慢性心功能衰竭的形成。研究发现，Hcy水平升高所造成的影响更多的是在细胞外基质,增加基质金属蛋白酶活性,导致心肌肥大和心肌组织损伤,加剧心肌纤维化,引起心肌重构,最终造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危险。Nasir等研究报道血浆Hcy是CHF发展的独立预测因子尸我国陈晓文等报道,血浆Hey可能在心力衰竭发展中起着重要作用。VaSan等报道Hcy对心血管结构和功能有直接影响,血浆Hcy水平与左室射血分数(LVEF)呈显著负相关。Finch等报道,Hcy和心梗患者心肌重构有关,导致心衰的发生。,H型高血压的治疗,调查显示我国高血压高血脂等发病率远低于西方国家,但心脑血管疾病发病率及死亡比却远高于西方国家,这主要与我国国民基因型决定了H型高血压在我国发病率较高有关,H型高血压可能是中国人群特有的一种现象。因此,在我国,高血压患者同时控制高血压及高Hcy显得异常重要。,Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,血浆 Hcy10umol/L,中国：H型高血压发生率,在我国，MTHFR677TT基因型的携带率为25%,远高于西方国家的10%-16%的水平,TT基因型患者的血浆Hcy水平高,叶酸水平低,伴有高血压的现象比较普遍。,H型高血压的治疗,高质量降压达标是关键多重危险综合干预是基本策略降低心脑血管病事件是根本,降压治疗的观念转变,新指南指出，鉴于多种因素均可影响高血压患者的心血管预后，某些因素之间还具有协同效应，我们“应强调综合干预多种危险组分”。,高血压,高HCY,降压药,？,双重因素干预高血压伴高Hcy防治思路,H型高血压的治疗,降低心脑血管事件风险,H型高血压的治疗,“多效固定复方制剂（polypill ）有利于改善综合干预的依从性和效果。.降压药+叶酸（如依那普利+叶酸）固定复方制剂。” 2010中国高血压防治指南,“对伴有血浆同型半胱氨酸升高的高血压人群，降压同时补充叶酸 2010中国高血压防治指南,多因素干预的实现路径,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36,美国医学会杂志2008年发表的荟萃分析指出，ACEI类降压药与叶酸联用，可降低心脑血管事件达19%，获益程度明显高于与阿司匹林、受体拮抗剂或降脂药联用。而当时的ACEI类降压药主要就是依那普利。 CCB和ARB等尚无相关循证证据,唯一证实有效的降压+降HCY组合：ACEI+叶酸,H型高血压的治疗,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,治疗H型高血压，ACEI更具机制上的针对性,H型高血压的治疗,H型高血压是一种以高ACE水平为特征的高血压，ACEI针对ACE发挥拮抗作用，无疑在降压机制上对H型高血压更具有针对性。,Hcy激活RAAS促进血管疾病发生发展,降低同型半胱氨酸药物叶酸,H型高血压的治疗,叶酸降低Hcy的机制,高血压HCY内皮损伤,NO,血管舒张功能改善,动脉壁弹性蛋白水解减轻,血管平滑肌细胞增殖受抑,动脉壁硬度减轻,血压下降,(-),提供再甲基化供体，使HCY转化为蛋氨酸。,H型高血压的治疗,H型高血压的治疗,我国