组织胚胎与病理学子宫内膜

子宫壁的组织结构卵巢和子宫内膜周期性变化的神经内分泌调节科研选题（子宫内膜篇）,迟昆萍 副教授昆明理工大学医学院病理教研室 2015-5-13,子宫的解剖结构,子宫底部和体部的组织结构,内膜: 由上皮和固有层构成肌层：主要为平滑肌 内外：粘膜下层、中间层 （富含血管）和浆膜下层外膜：为浆膜,子宫内膜的结构,上 皮：单层柱状，含分泌细胞和纤毛细胞固有层：结缔组织内含基质细胞、子宫腺和血管分层：功能层（致密层和海绵层）：随月经周期脱落，含螺旋动脉基底层：不随月经周期脱落，含基底动脉,基底层,功能层,子宫内膜的分层,子宫内膜的结构,子宫内膜分为致密层、海绵层和基底层3层。功能层：内膜表面2/3为致密层和海绵层统称功能层，受卵巢性激素影响发生周期变化而脱落。基底层：为靠近子宫肌层的1/3内膜，不受卵巢性激素影响，不发生周期性的变化。,月经周期,月经是一个妇女在整个生殖生命中，周期性的子宫内膜脱落出血经阴道排出。每隔一个月左右，子宫内膜发生一次增厚，血管增生、腺体生长分泌以及子宫内膜坏死脱落并伴随出血的周期性变化，这种生理上的循环周期,月经的形成,1、激素月经是由下丘脑、垂体和卵巢三者生殖激素之间的相互作用来调节的 2、子宫内膜周期性的变化,激素对子宫内膜的影响,周期中的月经期和增殖期，血中雌二醇和孕酮水平很低，从而对腺垂体和下丘脑的负反馈作用减弱或消除，导致下丘脑对促性腺激素的分泌增加，继而导致腺垂体分泌的卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH增多，因而使卵泡发育，雌激素分泌逐渐增多。此时，雌激素又刺激子宫内膜进入增殖期,黄体生成素使孕激素分泌增多，导致排卵。此期中雌激素与孕激素水平均升高,雌激素与孕激素水平均升高。这对下丘脑和腺垂体产生负反馈抑制加强的作用，因而使排卵刺激素和黄体生成素水平下降，导致黄体退化，进而雌激素和孕激素水平降低。子宫内膜失去这二种激素的支持而剥落、出血，即发生月经,下丘脑垂体卵巢内分泌和子宫内膜周期性变化的关系,月经周期,卵泡期排卵黄体期,卵泡期,从月经来潮的第一天延伸至排卵前（LH）高峰前一天，这段时间大概是12-22天，因每个人的体质不同而有差异,月经大约持续35天左右，到第7天的时候，脑下垂体会分泌荷尔蒙刺激卵子的发育，当卵子发育成熟后，脑下垂体开始分泌雌激素（estrogen），刺激一组330个卵泡的生长，这些卵泡是在前一周期最后几天为了加速生长而补充的，当FSH水平降低时，补充卵泡中的一个被选作排卵，它成熟随即排出，而其余的进入衰萎，第一阶段也就结束了。,排卵,卵子成熟后，开始大量的分泌雌二醇，从而引起脑垂体剧烈的释放黄体刺激素。这个释放现象平均发生在月经开始的第12天，会持续大约48小时的时间,。黄体刺激素的释放使卵子成熟，开始削弱卵巢中的卵泡膜。这个过程的结果就是排卵：释放成熟期的卵子（卵子是人体内最大的细胞，直径大约0.5毫米）。至于哪边的卵巢左或是右排卵本质上是随机的,黄体期,每个人的时间大致都相同，也就是排卵日到下一次的月经来潮时，通常在排卵后的两周也就是14天左右就是月经来潮日。,黄体是卵泡在排卵后持续生长分裂最终在卵巢中形成的一种固体物质。排卵期后，残余的卵泡在脑垂体的帮助下转换成了黄体。,黄体除了延续卵泡分泌雌激素的性质之外，还会在接下来的大约两周内分泌黄体酮。,黄体酮将增值型子宫内膜转换成可接受胚胎植入的分泌型子宫内膜，并会将身体体温提升。如果卵子受精了，在胚胎植入之后，生长中的胚胎会向母体系统发送信息，通知母体系统它的存在。最早期的信息由人绒毛膜促性腺激素（hCG）组成，医学上的验孕就可以探测到这种激素。这个信号就会维持黄体持续分泌黄体酮。但如果当时没有受孕或者没有hCG的存在，黄体就会死亡并停止分泌黄体酮。黄体酮的浓度降低则为下一个月经周期做好了准备条件。黄体酮的收回则会导致子宫内膜的脱落出血（称为黄体酮缩退性出血），并向脑垂体发送信息，卵泡刺激素的浓度随之提升，产生新一批的卵泡。,子宫内膜周期性变化：,月经期子宫内膜增生期子宫内膜分泌期子宫内膜,月经期子宫内膜,月经期子宫内膜,月经期子宫内膜,月经期子宫内膜,月经期子宫内膜,增生期子宫内膜: 增生早期子宫内膜 增生中期子宫内膜 增生晚期子宫内膜,增生早期子宫内膜,增生早期子宫内膜,增生早期子宫内膜,增生中期子宫内膜,增生中期子宫内膜,增生中期子宫内膜,增生中期子宫内膜,增生晚期子宫内膜,增生晚期子宫内膜,增生晚期子宫内膜,分为:早期中期晚期,分泌期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌早期子宫内膜,分泌中期子宫内膜,分泌中期子宫内膜,分泌中期子宫内膜,分泌晚期子宫内膜,分泌晚期子宫内膜,分泌晚期子宫内膜,分泌晚期子宫内膜,（三）卵巢和子宫内膜周期性变化 神经内分泌调节,垂体,促性腺激素,卵巢,子宫,卵泡 排卵 黄体 白体,增殖期,分泌期,月经期,（黄体酮）,下丘脑,雌激素,孕激素,（原始 生长 成熟）,雌激素,孕激素,FSH,LH,影响子宫内膜周期性变化的因素,激素水平子宫内膜来源的细胞因子： EGF、 PDGF、IGF、血管活性物质和血管生成因子 雌激素、孕激素,激素水平,下丘脑促性腺释放激素（GnRH） 垂体分泌LH与FSH 卵泡排出卵细胞后变为黄体。在LH的作用下，黄体细胞分泌大量孕激素与雌激素,子宫内膜细胞因子,表皮生长因子及其受体：表皮生长因子（EGF）主要分布于子宫腔上皮和腺上皮以及间质细胞中，并呈周期性变化。其生理作用在于： 刺激子宫内膜腺上皮和间质的增生，并在孕激素的协同作用下使间质发生分化； 作用于细胞表面的受体，迅速刺激络氨酸磷酸化，促进子宫内膜PGE2的释放,血小板生长因子：血小板生长因子主要来源于子宫内膜间质细胞。它可刺激间质细胞本身或其临近上皮细胞的增生，因此具有自分泌和旁分泌的作用。同时，PDGF可增强EGF的细胞增生作用。,胰岛素样生长因子：通过原位杂交技术发现，胰岛素样杂交因子（IGF1、IGF2）的mRNA广泛分布于子宫内膜上皮、间质和肌层细胞，其合成受雌激素而不是孕激素的调节。,雌激素对内膜的影响（子宫内膜增厚）,一、内源性雌激素所致二、外源性雌激素所致,不排卵：在青春期女孩、围绝经妇女、下丘脑-垂体-卵巢轴的某个环节失调、多囊卵巢综合征等，都可有不排卵现象，使子宫内膜较长期地持续性受雌激素作用，无孕激素对抗，缺少周期性分泌期的转化，长期处于增生的状态。40 岁以下子宫内膜不典型增生患者中，其内膜除了有灶性不典型增生以外，其他内膜80%以上无分泌期；基础体温测定结果70%为单相型。故大多数患者无排卵。,内源性雌激素,肥胖：在肥胖妇女，肾上腺分泌的雄烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶作用而转化为雌酮；脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平越高，因而造成持续性雌激素的影响,内源性雌激素,内分泌功能性肿瘤：内分泌功能性肿瘤是罕见的肿瘤，但在研究统计中属内分泌功能性肿瘤的占7.5%。垂体腺的促性腺功能不正常，卵巢颗粒细胞瘤也是持续性分泌雌激素的肿瘤。,内源性雌激素,雌激素替代疗法（Estrogen replacement therapy ERT）：围绝经期或绝经后，由于雌激素缺乏而有更年期综合征，同时尚可能有骨质疏松、血脂代谢异常、心血管变化、甚至脑细胞活动的改变等。因而ERT 逐渐被广泛应用，并已取得很好的效果。但是，ERT 单有雌激素，会刺激子宫内膜增生。单用雌激素一年，即可有20%妇女子宫内膜增生（Woodruff 1994），而ERT 的应用，常常是经年不断，甚至直到终生，长期如此，如若不同时联合应用孕激素，将有严重内膜增生，甚或子宫内膜癌的发生。,外源性雌激素,他莫昔芬的应用：他莫昔芬（Tamoxifen TAM）有抗雌激素的作用，故被用于绝经后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的条件下，TAM 又有微弱的类似雌激素的作用，故长期服用TAM，也可使子宫内膜增生。,外源性雌激素,子宫内膜增生 单纯性增生 复杂性增生 不典型增生,子宫内膜单纯性增生,子宫内膜单纯性增生,子宫内膜单纯性增生,子宫内膜复杂性增生,子宫内膜复杂性增生,子宫内膜复杂性增生,子宫内膜复杂性增生,子宫内膜不典型增生,子宫内膜不典型增生,子宫内膜不典型增生,子宫内膜异位症,一般来说，女性的子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即称为子宫内膜异位症 这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；子宫内膜异位症在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化,子宫内膜异位症,子宫内膜异位症,危害,导致不孕症：子宫内膜异位症导致的不孕症已经占到了女性不孕的50%左右，是导致女性不孕的重要原因，主要是因为子宫内膜异位会导致盆腔粘连、输卵管梗阻等，影响激素的功能和免疫功能，从而引起不孕症,宫外孕：子宫内膜异位症容易引起盆腔粘连，给输卵管的运行造成障碍，导致受精卵不能被成功的送进子宫腔内，进行局部种植，发生异位妊娠,危害,月经不调：子宫内膜异位症会给卵巢的实质组织造成一定的破坏，从而会严重影响到激素的新陈代谢，出现月经紊乱、月经量增多等症状，很多患者还会伴有痛经症状。,危害,卵巢肿瘤：子宫内膜异位的场所最主要的是卵巢，所以，每次女性来月经，经血就会在卵巢内积存，导致肿瘤的形成，不仅如此，如果不能及时治疗的话，肿瘤内的血液会越积越多，还会变质，红细胞遭破坏，发生巧克力囊肿,危害,子宫内膜样腺癌,子宫内膜样腺癌,子宫内膜样腺癌,子宫内膜样腺癌,病理性核分裂,子宫内膜样腺癌,子宫内膜样腺癌,子宫内膜样腺癌： 腺体结构紊乱,子宫内膜样腺癌：有浸润,子宫内膜癌生物学标记在病理诊断中的应用子宫内膜癌生物学标记在鉴别诊断中的应用子宫内膜癌生物学标记在临床预后判断中的应用子宫内膜癌生物学标记在临床治疗中的作用,子宫内膜癌标记物的应用,子宫内膜癌根据临床特征、生物学行为及分子遗传学特征可分为激素依赖型（型）和非激素依赖型（型）。1983年由bokhman提出。,型：与雌激素有关。多继发于子宫内膜过度增生，患者于绝经前后发病，肥胖，绝经晚（50岁），合并内分泌紊乱，卵巢多表现为间质过度增生或多囊。进展缓慢，对孕激素敏感，预后较好。-占85-90%，镜下绝大多数为内膜样癌，少数为黏液样癌。,型：约占1015%，发病年龄比型晚10年。多继发于萎缩型内膜，对雌、孕激素不敏感。预后不良。-镜下，绝大多数为浆液性癌，少数为透明细胞癌。,病理形态学分型,子宫内膜样癌 -绒毛腺管状癌，分泌性癌，纤毛细胞癌，伴鳞状分化黏液性癌浆液性癌透明细胞癌混合性癌,子宫内膜癌临床病理诊断中的常用生物学标记,两型共同表达标记：细胞角蛋白（cytokeratin, CK）（CK7、CK8、CK18、CK19等）均呈阳性反应，约68%的两型内膜癌表达Vimentin。此外，有少部分病例表达CA125、IgA、Bcl2、荆豆凝集素、淀粉酶。,型表达标记：ER、PR、MSI、PTEN、K-ras、Vimentin、E-Cadherin和-catenin，而P53表达水平很低 型表达标记：通常表达P53，而ER和PR的表达率较低,HE 染色型,免疫组化 ER,PR,免疫组化,Vimentin,免疫组化,p53,免疫组化,型,免疫组化,生物学标记在鉴别诊断中的应用,低分化子宫内膜样腺癌与高级别浆液性腺癌的鉴别,IMP3：胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白。浆液性癌通常呈弥漫强阳性，非浆液性癌及正常内膜呈灶性弱-中等阳性。研究结论：若将50%细胞着色（不论强弱）为阳性标准，浆液性癌94%，内膜样癌2.9%。IMP3在二者的鉴别诊断中有较高的应用价值。,IMP3,IMP3,IMP3,IMP3,子宫浆液性癌与卵巢浆液性癌的鉴别,子宫内膜浆液性癌若合并卵巢浆液性癌，目前多认为卵巢为原发。,子宫内膜原发宫内膜样腺癌与宫颈原发宫内膜样腺癌的鉴别,生物学标记在预后评估中的应用,ER、PR的表达常提示预后良好HER-2过表达提示预后不佳p53和p16过表达提示预后不良Ki67阳性指数高常提示预后不好,Bcl2表达缺失提示预后不佳VEGF-A过表达与预后不良相关E-cadherin低表达，P-cadherin高表达提示肿瘤更加侵袭性的生物学行为，提示预后不良,子宫内膜癌生物学标记在临床治疗中的作用,激素受体（ER、PR）检测对于激素治疗至关重要对于复发、转移且化疗无效的患者，基因治疗是发展方向之一，相应生物学标记的检测很关键,型：存在多种基因的改变。例如：抑癌基因PTEN失活， -catenin及K-ras基因突变等。型：P53抑癌基