STEAM I的溶栓治疗

STEAMI的溶栓治疗,CCU,背景,冠状动脉内血栓形成 梗死相关血管 IRA梗塞相关血管的再通 治疗关键方 法: 静脉内溶栓 冠脉内溶栓 直接PTCA（直接支架）,现状,美国每年约有100万人突发急性心肌梗塞。溶栓疗法是临床治疗血栓病的重要方法，自1959年用链激酶治疗心梗己有46年的历史了。 目前所有的溶栓药的 基本原理都是将纤溶酶原转变成纤溶酶，后者不仅能降解血栓中的纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子和凝血因子等，从而发挥溶栓作用。 而急于急性心梗的病理生理变化过程，要求理想溶栓药要有如下特点：快速特异有效，副作用小，价廉等。 目前用于治疗的溶栓剂可分为“血纤蛋白特异的”和“非血纤蛋白特异的”两种。,常用溶栓药物,一代 尿激酶（UK） ，链激酶（SK）二代 尿激酶原（pro-UK），重组链激酶Recombinant Streptokinase （r一SK）阿替普酶 (艾通立，爱通立) Alteplase at-PA (rt-PA) 葡激酶三代 重组葡激酶 瑞替普酶 (派通欣）Reteplase (r-PA) Lanoteplase (n-PA) TNK-t-PA 替奈替普酶 （Tenecteplase）,尿激酶（UK）,性状 从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白。为白色或类白色无定形粉末，由分子量分别为33000和54000两部分物质组成，溶于水，每毫克酶蛋白的尿激酶活性应不低于70000国际单位。药理 本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子和凝血因子等，从而发挥溶栓作用。 药代动力学本品静脉给予后经肝脏快速清除，血浆半衰期约分钟。少量药物经胆汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长。 用法150万单位 30分钟静脉滴注,链激酶（SK）,药理能使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶。 药代动力学血浆半衰期18-33分。用法（1）给药前半小时，先肌注异丙嗪25mg、静注地塞米松2.55mg或氢化可的松2550mg，以预防副反应（出血倾向、感冒样寒颤、发热等）。 （）加速给药方案(30钟)静脉滴注，150万单位溶于.9%氯化钠100ml中，全量于30分钟内均匀输入 ,尿激酶原（pro-UK） 第二代溶栓药,药理全称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(Singlc chain urokinasc typc plasminogen activator , scu-PA), 最先由Duckert 等 (1978)在人胚胎肾细胞培养上清液中提取,与双链多肽的尿激酶不同的是,它是单链多肽,本身并无活性,进入机体后能特异性地与血栓部位的纤维蛋白结合,并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链高分子尿激酶而呈现活性,后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶。通过这一连串的酶促反应,pro-U K的活性大大增加,引起血栓局部的纤溶现象,导致血栓溶解,而对血浆中的纤维蛋白原分解极少,对全身纤溶活性的影响限制在最小范围,因而表现出选择性溶栓作用 。药代动力学血浆半衰期6-8分。用法尿激酶原，20mg静推，继以60mg静脉注射60分钟,重组链激酶Recombinant Streptokinase （r一SK）,药理毒理重组链激酶与纤溶酶原以1：1克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶 药代动力学血浆中的消除有快慢两个时相，半衰期分别为530分钟和83分钟，主要从肝脏经胆道排出，仍保留生物活性。 用法r一 SK 150万 IU 5葡萄糖或生理盐水 100ml， 30分钟静脉注人，用药前不用激素，溶栓过程中密切观察过敏反应，低血压及出血现象。如发生过敏反应可用抗过敏药或激素。对于特殊病人（如体重过低或明显超重），医生可根据具体情况适当增减剂量（按2万IU/kg体重计）。,组织纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, t-PA),t-PA 蛋白的结构功能特点 人t-PA 是来源于血管内皮细胞的纤溶系统的主要激活剂, t-PA 分子有五个结构域，各自有特定的结构和功能， N-端部分为Finger(F)区，与纤连蛋白的指区高度同源，对血纤蛋白有高亲和力； 其后是类表皮生长因子(G,E)区，该区的作用是介导t-PA 结合到肝细胞的己糖受体上，通过心脏从循环血中清除掉t-PA。 t-PA 有两个由二硫键维系的复杂的三维结构， 称为Kringle(K)区。这两个K 区主要与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)结合，K1区也可与肝细胞受体结合，使t-PA迅速从循环血中清除。K2区可能存在Lys结合位点，在结合血纤蛋白时也起次要作用。 C-端部分是丝氨酸蛋白酶(P)区，是t-PA 激活纤溶酶原发挥纤溶活性的重要功能区，同时P 区也可与血纤蛋白直接相互作用，Asn 的糖链可能影响其结合力。P区的蛋白酶活性把纤溶酶原N-端的一个肽键切开， 产生有活性的纤溶酶。反之t-PA 也可被纤溶酶在Arg-Ile 之间切开，产生双链结构，其中A链含FGK1K2区，相对分子质量37000；B链33 000，是蛋白酶区，A 链和B 链之间由二硫键维系。,Alteplase t-PA (at-PA)或Recombinant Tissue PlasminogenActivato （rt-PA),第二代溶血栓药物alteplase (中文商品名为阿替普酶, rt-PA) 是一种重组组织型纤溶酶原激活剂,这是世界上第一个基因重组溶栓药, 由美国Genetech 公司开发，1989 年美国FDA批准上市的，是在真核细胞中表达生产的重组 t-PA，具有与天然t-PA相同的结构，对人体无明显免疫原性。药代动力学血浆半衰期4-6分。用法国际：90分钟加速给药法。 国内：爱通立8mg 静脉内推注, 12min 内推注完, 然后用爱通立42mg+ 生理盐水100ml 静脉滴注, 90min 内滴完。,葡激酶,重组葡激酶(recombinantstaphylokinase,rSaK),重组葡激酶(rSaK),第三代溶栓药的结构和功能特点,Reteplase (r-PA),药理r-PA 是第三代溶栓药的首批产品。它是由大肠杆菌表达的全长 t-PA 的缺失突变体，缺失F,G 和K1区。（）由于没有F 区只保留了K2区，它对血纤蛋白的亲和力较低，仅为野生型t-PA 的1/5，且结合是可逆的，据称这使它在溶栓时不会聚集在血凝快表面，可以透入内部，迅速、高效地溶栓。（）缺失G 区、K1区,主要与其抑制剂结合使r-PA失活并介导与肝细胞受体的结合。此外，糖链也有利于r-PA的肝清除。这些功能域的缺失使r-PA 具有更长的半衰期，可进一步提高溶栓效力。它在血浆中的半衰期比t-PA高2倍 药代动力学瑞替普酶T 1/2为1119 min可经肝脏和肾脏排泄,但肾脏排泄为主要途径。用法瑞替普酶，10 + 10 MU，隔30分钟各静推一次,Lanoteplase (n-PA),Lanoteplase是 Alteplase 的缺失突变体，它在k1 区缺失117 位点的糖基化位点Asn，和缺失F,G 区，这些结构改变使n-PA血浆中的半衰期显著延长，血纤蛋白亲和力也明显降低。在早期心肌梗塞的n-PA 静脉治疗 (InTIME)-I 期试验中，一次静注n-PA 达到TIMI-3 级流通的比例高于t-PA，分别是57.1%和46.4%，用药30d 后的死亡、再栓塞、心肌失能和出血的比率较低，约11%；而Alteplase则为25%。,TNK-t-PA,TNK-t-PA 是在t-PA肽链进行改造所得的突变体，与野生型t-PA 分子相比，有6 个氨基酸被置换，这些置换使 TNK-t-PA 的血浆半衰期延长，血纤蛋白特异性增强，可耐受循环血中的抑制剂PAI-I。 药代动力学血浆初始半衰期20分钟，终末半衰期90-130分钟。 在临床试验中， TNK-T-t-PA 一次静注给药可达到 t-PA 加速给药时的同等血浆浓度， 用药量的安全范围在 30-50 mg/人。用法40mg 5-10秒内 静脉注射。,替奈替普酶 （Tenecteplase）,替奈替普酶是第三代溶栓药，可减少AMI病死率。它的半衰期较长，所以只需静脉推注1剂。临床资料证明，替奈替普酶降低AMI病人30天病死率的效果与阿替普酶相近。在ASSENT2（一项评估新溶栓药的安全性和疗效的研究）研究中，和阿替普酶治疗组病人相比，替奈替普酶治疗组病人输血较少，脑以外出血发生率较低。,溶栓药的特异性和再通率,sk uk rt-PA scu-PA r-PA TNK-tPA rSAK特异性 _ _ + + + + + 半衰期 15 18-33 4-6 6-8 11-19 20，90-130 6，37（min）再通率 32 60 54 60 63 80(90min TIMI3),溶栓疗效的评价方法,直接指征：冠状动脉造影