抗恶性肿瘤药的临床应用

,第二十六章抗恶性肿瘤药的临床应用,一、目的要求 掌握抗肿瘤药物的作用、应用特点及合理应用了解化疗敏感性与肿瘤生长比率的关系二、主要内容 1、抗恶性肿瘤药的分类（重点）2、抗恶性肿瘤药的作用与应用特点、药动学特征、不良反应及联合用药的原则（难点）,教学要求,概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界死于恶性肿瘤的患者达数百万之多，约占总死亡人数的四分之一恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一,概述,恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果与肿瘤发病相关的因素可分为外源性与内源性两大类外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法,概述,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控侵略和转移,肿瘤：三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害,增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感，一般早期肿瘤GF值大大部分药物是抗增殖药物，影响快速分裂的正常细胞，有选择性低、毒性较大、易耐药、免疫抑制等缺点,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类周期非特异性药物 （cell cycle non-specific drugs）周期特异性药物 （cell cycle specific drugs）,周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）,直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加,周期特异性药物（cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加,常用抗肿瘤药的作用与应用特点（I）,干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤抗嘌呤类：6-MP抗嘧啶类：5-FU核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,体内过程本品口服时，小剂量(0.1mg/kg)吸收较好，大剂量(10mg/kg)吸收较不完全，食物可影响其吸收MTX不易通过血-脑脊液屏障，治疗脑部肿瘤时，需鞘内注射本品主要在肾脏清除血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性,药理作用又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，最终抑制DNA 的合成主要作用于细胞增殖周期中的DNA合成期(S期)，故对增殖比率较高的肿瘤（如白血病）作用较强亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,临床应用急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,不良反应消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,是2004年2月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的多靶点叶酸拮抗剂在经典的抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药随着剂量的增加，曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)会成比例增加从尿排泄，用药后的24h有70%-90%保持原型联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤,培美曲塞（pemetrexed, alimta）,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成对S期有效,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,临床应用及不良反应急性白血病，对儿童患者的疗效较成人好；绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤不良反应主要为骨髓抑制，消化道症状，敏感患者可有高尿酸血症、尿酸结晶尿及肾功能障碍,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,药理作用S期特异性抗嘧啶药在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP)，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 (dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA合成，造成细胞死亡5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用,5-氟尿嘧啶（5-FU）,临床应用及不良反应对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死，骨髓抑制、脱发、共济失调等，因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎，偶见肝、肾功能损害,5-氟尿嘧啶（5-FU）,用法与注意事项：静脉注射：1012mg/(kgd)，每日给药量约为500mg，隔日一次静脉滴注：毒性较静脉注射低，一般为1020mg/(kgd)，把药物溶于生理盐水或5%葡萄糖液中，28h滴完，每日一次，连续5日，以后减半剂量，隔日一次，直至出现毒性反应动脉插管滴注：以520mg/kg溶于5%葡萄糖液中(5001000ml)中滴注68h，每日一次，总量为58g,5-氟尿嘧啶（5-FU）,羟基脲(hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU),抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成它能选择性地作用于S期细胞对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性不良反应主要为骨髓抑制，胃肠道反应，可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,药理作用与机制在细胞内代谢成活性代谢物阿糖胞苷三磷酸，抑制DNA多聚酶，干扰核苷酸渗入DNA抑制核苷酸还原酶，阻止胞嘧啶核苷酸，从而阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，作用于细胞增殖周期S期延缓或部分阻滞G1期进入S期，使细胞停留在G1-S期与常用药物有交叉耐药现象,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,临床应用及评价急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效对恶性淋巴肉瘤、消化道癌也有一定疗效对多数实体瘤无效,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,不良反应与防治骨髓抑制：可致白细胞减少和血小板减少下降、贫血；消化道反应脱发、皮疹和肝功能损害,几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,直接影响和破坏DNA结构和功能的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素喜树碱类,常用抗肿瘤药的作用与应用特点（II）,氮芥为最早应用于临床的烷化剂与鸟嘌呤第7位的氮呈共价结合，产生DNA双链内的交叉联结或链内不同碱基的交叉联结，从而阻碍DNA复制或引起DNA链断裂对G1期及M期细胞作用最强，对其他各期以及非增殖细胞均有杀灭作用毒副反应较大，主要为骨髓和胃肠道毒性，局部刺激性强,氮芥（nitrogen mustard,mustine,NH2）,药理作用在体外无活性在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide)，它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard)，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖属于周期非特异性药物有免疫抑制作用,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,药动学口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h在肝及肝癌组织中分布较多,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,临床应用对恶性淋巴瘤疗效显著对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,不良反应与防治骨髓抑制：白细胞下降，血小板下降不明显，停药2周后可恢复消化道症状：食欲减退、恶心，大剂量可致呕吐，但不严重泌尿道症状：引起膀胱的刺激症状和少尿、蛋白尿等中毒性膀胱炎，用药期间多饮水和碱化尿液以减轻症状,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能为周期非特异性药物对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等有效,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,不良反应与防治消化道症状：恶心、呕吐发生率高达90%以上，可用昂丹司琼或大剂量皮质内固醇控制骨髓抑制：主要是白细胞减少，停药可恢复耳毒性肾毒性：血尿、蛋白尿、尿素消除率下降，肾浓缩功能减低，甚至发生尿毒症，配合水化以及保持尿量可大大降低肾毒性,丝裂霉素C（mitomycin C, MMC）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂属周期非特异性药物可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等不良反应：骨髓抑制、消化道反应,博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM）,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果，也用于淋巴瘤的联合治疗,喜树碱类,喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发，羟喜树碱不良反应较轻,喜树碱类,抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱影响转录的药物：阿霉素等,常用抗肿瘤药的作用与应用特点（III）,L-门冬酰胺酶(L-asparaginase，ASP),L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑；正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少主要用于急性淋巴细胞白血病常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状，也可引起血浆蛋白低下及出血，偶见过敏反应，应作皮试,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等,三尖杉酯碱（harringtonine）,药理作用及机制能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物临床抗瘤谱广，毒性较低，化疗指数较高,阿霉素（doxorubicin, adriamycin, ADM）,临床应用及评价急性白血病恶性淋巴瘤乳腺癌骨肉瘤及软组织瘤肺癌、膀胱癌,阿霉素（doxorubicin, adriamycin, ADM）,不良反应与防治骨髓抑制：白细胞和血小板减少，注意预防感染消化道反应：恶心、呕吐、厌食等，口腔炎发生率较高心脏毒性：最突出和最危险的毒性，本药应控制剂量，进行心电图检查，老年人慎用,阿霉素（doxorubicin, adriamycin, ADM）,周期非特异性药物插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感,放线菌素D（dactinomycin, DACT）,影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春碱类：长春碱；长春新碱鬼臼毒素类：依托泊苷,常用抗肿瘤药的作用与应用特点（IV）,长春碱类,主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR)，它们为夹竹桃科长春花(Vinca roseal)植物所含的生物碱可使细胞有丝分裂停止于中期，对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成是作用于M期的药物,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药；对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少；也有脱发、恶心等；偶有外周神经症状；静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等,长春碱类,鬼臼毒素类,鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼(Podophyllus emodii Wall)的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成，但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制，VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果，同类药鬼臼噻吩甙(VM-26)治疗脑瘤有效不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成,5-FU：抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结,长春碱：抑制微管的功能,放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点肿瘤生物治疗已成为继手术、化疗和放疗后的第四种治疗肿瘤的方法，已被广泛研究和用于临床，主要包括免疫治疗、基因治疗以及抗血管生产三方面,肿瘤生物治疗,酪氨酸激酶抑制剂,主要有甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)及吉非替尼(geftinat)伊马替尼是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、C-kit和血小板衍生生长因子受体PDGFR等酪氨酸激酶，阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成临床用于慢性髓性细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、胃肠基质瘤等的治疗常见不良反应有食欲不振、恶心、呕吐、水肿、腹泻、头痛、结膜炎、流泪增多、视力模糊、皮疹、疲劳、发热等,酪氨酸激