抗肿瘤药物的合理应用褚倩

抗肿瘤药物的合理应用,华中科技大学同济医学院 附属同济医院肿瘤科 褚倩,评价合理用药四要素,安全(safety)：承受最小的风险，获取最大的治疗效果有效(efficacy) ：药物治疗产生预期治疗效果适当(suitability)：包括用药的各环节，如给药剂量、途径等经济(cost)：尽可能少的药费支出换取尽可能大的治疗收益,如何评价肿瘤合理用药,安全(safety)有效(efficacy) 适当(suitability)经济(cost),？,内 容,一、抗肿瘤药物概述,二、循证医学与肿瘤合理用药,三、镇痛药的合理使用,一、抗肿瘤药物概述,肿瘤的药物治疗发展 药物治疗在综合治疗中的作用 常用抗肿瘤药物,肿瘤的药物治疗发展,古 代 中国：周礼上记载肿疡和疡医 强调内因为“邪之所凑，其气必虚” 埃及：草纸时代（公元前30001500年） 应用砷化物制成的油膏治疗肿瘤溃疡,近代（20世纪）40年代氮芥、己烯雌酚 70年代MMC等50年代MTX、5-Fu等 80年代Taxol 、EPI 等60年代ADM、PPD等 90年代GCSF、EPO等现代（21世纪）分子靶向治疗单克隆抗体/酪氨酸激酶抑制剂药物靶向传输系统微乳、脂质体等,肿瘤的药物治疗发展,药物治疗在综合治疗中的作用,肿瘤治疗是一种综合性治疗,药物治疗在综合治疗中的作用,手 术,放 疗,药物治疗,切除肿瘤或姑息，减瘤荷,杀灭迅速生长的肿瘤细胞,化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞,激素：调节受体或抑制合成,靶向：特异性抑制肿瘤或血管生长信号,常用抗肿瘤药物,细胞毒类 （亦称为化疗药）激素类 （糖皮质激素亦可作为 细胞毒类） 生物反应调节剂 分子靶向药物,细胞毒类,对正常细胞和肿瘤细胞均有杀灭作用，而一定剂量的化疗药物只能杀灭一定比例的癌细胞。,细胞毒类,对正常细胞和肿瘤细胞均有杀灭作用，而一定剂量的化疗药物只能杀灭一定比例的癌细胞。,司莫司汀、环磷酰胺、白消安甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲、氟尿嘧啶丝裂霉素、依托泊苷、多柔比星、柔红霉素长春新碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱顺铂、奥沙利铂、卡铂、亚砷酸、替加氟、门冬酰胺酶、亚叶酸钙、维A酸,细胞周期和细胞毒类药物作用的关系,非特异性：烷化剂、抗生素类、顺铂、达卡巴嗪,细胞毒类药物的不良反应,一般不良反应血液系统毒性消化系统毒性普遍存在，对增殖活跃的细胞产生较强的抑制作用,特殊不良反应 肾脏：顺铂 膀胱毒性：异环磷酰胺 心脏毒性：蒽环类药物 神经毒性：长春碱类 肺毒性：博来霉素 过敏反应：紫杉醇,激素类,调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并诱导 mRNA 合成/蛋白质合成/细胞功能改变。,生物反应调节剂,非特异性作用机体免疫能力，可有利影响患者对肿瘤的生物学反应,分子靶向药物,对特异性靶点，进行精确攻击，可减少对正常组织的损害。,内 容,一、抗肿瘤药物概述,二、循证医学与肿瘤合理用药,三、镇痛药的合理使用,二、循证医学与肿瘤合理用药,循证医学可避免以下误区 恶性肿瘤化疗有害无益，只会加速死亡 以个人经验或个别报道决定化疗方案 借鉴、移植、套用其他肿瘤化疗经验 化疗药物组合、用量、用法随意 贸然使用新药、新方法,推广规范化、标准化治疗最大限度保护患者利益,肿瘤合理用药的一般原则与策略,明确病理性诊断和分期明确治疗方针和目标根据药物治疗作用选择充分利用联合化疗的优势了解患者对化疗的耐受性,应达到有效的剂量强度选择合适的给药途径注意给药方法和用药间隔实施个体化用药重视治疗药物的毒副反应,理解和应用？,是否选择药物治疗,如何进行药物治疗,决定有无必要化疗 化疗药物的选择 预测治疗结果 制定综合治疗方案,明确病理性诊断和分期,没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗,明确治疗方针和目标,根治治疗,姑息治疗,辅助治疗,研究治疗,治疗方针： 尽早开始 规范 强烈 足疗程治疗目标： 治 愈,治疗方针： 毒副作用小 痛苦少 不需根治治疗目标： 缓解症状 延长生存期,治疗方针： 手术或放疗后 辅助化疗 尽早开始治疗目标： 提高生存率 改善预后,治疗方针： 针对治疗 不理想者 不宜选择有 治愈希望者治疗目标： 探索新方案,根治性化疗： 化疗是其决定性治疗术后或放疗后：辅助化疗，提高手术和放疗治愈率术前或放疗前：减少肿瘤体积，有利手术切除 （新辅助化疗） 增加放疗敏感性 及早控制远处微小转移灶 生物与基因治疗：配合化疗，可提高化疗敏感性,根据药物治疗在综合治疗中的作用加以选择,充分利用联合化疗的优势,避免毒性、作用机制、耐药机制重叠,2,全面了解患者对化疗的耐受性,既往化疗史,既往病史,评价患者全身状况,Karnofsk评分： 40分以下 难以耐受化疗ECOG评分： 4级的患者 不宜进行化疗,未用过化疗：选用一线标准方案已用过化疗：根据复发情况选择,其他重大疾病肝肾功能损伤决定：是否化疗是否减量是否避免某种药物,肿瘤合理用药的一般原则与策略,患者 男 60岁 因“右肺小细胞癌术后两月余”入院 患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约44 cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现0呕吐反应。 诊断：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。 体检：KPS评分80，无特殊异常 既往：型糖尿病 7年余 ，口服二甲双胍控制可,肿瘤合理用药的一般原则与策略,该患者可否进行化疗？,病理诊断和分期是否符合化疗要求化疗是否可达到治疗目标药物治疗目的是否可经由化疗达到联合化疗是否合理患者是否可耐受化疗,肿瘤合理用药的一般原则与策略,患者 男 60岁 因“右肺小细胞癌术后两月余”入院 患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约44 cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现0呕吐反应。 诊断：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。 体检：KPS评分80，无特殊异常 既往：型糖尿病 7年余 ，口服二甲双胍控制可,治疗方案： VP-16 （依托泊苷）100mg/m2 D1-3 iv drip DDP （顺铂） 75mg/m2 分三天 D1-3 ivdrip治疗过程： 期间出现0呕吐反应，对症处理后好转 化疗期间，血糖较高，予胰岛素对症治疗,肿瘤合理用药的一般原则与策略,肿瘤合理用药的一般原则与策略,明确病理性诊断和分期明确治疗方针和目标根据药物治疗作用选择充分利用联合化疗的优势了解患者对化疗的耐受性,应达到有效的剂量强度 选择合适的给药途径 注意给药方法和用药间隔 实施个体化用药 重视治疗药物的毒副反应,是否选择药物治疗,如何进行药物治疗,对敏感肿瘤： 淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等 最大耐受剂量强度（DI） 达到线性剂量疗效曲线,应达到有效的剂量强度,选择合适的给药途径,判断时间依赖性和剂量依赖性 静脉或动脉内推注：环磷酰胺/甲氨蝶呤 缓慢滴注、肌注、口服：吉西他滨/阿霉素对肿瘤的杀灭以对数递减，需周期性给药 根据细胞生长周期 化疗药物的周期特异性联合化疗的顺序和间隔 给药顺序：AT方案/给药间隔；GP方案 药物相互作用,注意给药方法和给药间隔,肿瘤细胞对药物敏感性 既往治疗的情况 是否存在耐药 营养状况 活动能力 重要器官的综合能力 ,实施个体化用药,全面权衡毒性反应与治疗效果之间的利弊关系 考虑不良反应发生的一般状况 普遍性毒性和特殊毒性的针对性处理 考察影响毒性反应发生发展的有关因素 预知毒性反应可能导致的后果,重视治疗药物的毒副反应,内 容,一、抗肿瘤药物概述,二、循证医学与肿瘤合理用药,三、镇痛药的合理使用,WHO三阶梯止痛原则,三、镇痛药的合理使用,“三阶梯”止痛方案,“三阶梯”止痛原则的制定背景,WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-3,资源贫乏的国家 多数病人就诊时癌症已处于晚期晚期癌症患者 已不能从预防和治愈性治疗手段中获益疼痛是其最常见的伴随症状 严重影响患者的生活质量,“三阶梯”止痛原则的制定背景,WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-3,1. 医护人员对癌痛的认识不统一 癌痛的影响因素复杂 缺乏统一的、合理用药的指导原则 对吗啡成瘾性的担心2. 政府对吗啡类镇痛药物的政策限制,WHO “三阶梯” 止痛原则的发展,1986年WHO发布“癌症止痛”第一版11990年进入我国2 1990年12月 广州 全国性专题会议和学习班 1991年 卫生部 关于我国开展“癌症病人三阶梯止痛治疗”工作的通知,1. WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-32. 刘端祺,告别癌痛“三阶梯”止痛在临床实践中的丰富和发展.中国医疗前沿.2006，4：81-83,“三阶梯”止痛原则的内容,体温、脉搏、呼吸、血压、疼痛 Pain is the 5th vital sign,2002年第十届世界疼痛大会,充分相信患者的主诉！,只有患者 能够解说疼痛的特征 可以为症状的重要性排序 可以澄清症状如何妨碍个人的重要功能,“三阶梯”止痛原则的内容,“三阶梯”止痛原则的内容,三阶梯止痛的基本原则,口服按时按阶梯个体化细节化,三阶梯止痛的基本原则,口服给药,口服是人类摄入物质的最佳途径最大程度避免药物毒性和药物依赖调整剂量方便患者依从性好不易成瘾及产生耐药,Portenoy RK: Compr Ther 1990; 16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102.,三阶梯止痛的基本原则,按时给药,按需给药 按时给药,过量镇痛疼痛,疼痛发作，需要服止痛药,时间,时间,三阶梯止痛的基本原则,按阶梯给药,“三阶梯”止痛方案,第一阶梯：阿司匹林、对乙酰氨基酚第二阶梯：可待因、曲马多,例如：奇曼丁(盐酸曲马多缓释片),第三阶梯：吗啡（即释片、缓释片） 芬太尼剂量滴定：TIME原则,“三阶梯”止痛方案,美施康定TIME原则,三阶梯止痛的基本原则,个体化给药,个体敏感度差异很大阿片类药物并没有标准量凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量,三阶梯止痛的基本原则,注意具体细节,密切观察疗效与不良反应目的：患者能获得最佳疗效 发生的副作用却最小,三阶梯止痛的基本原则,常用的疼痛评估方法,数字分级法（NRS）目测模拟法（VAS）主诉疼痛程度分级法（VRS）脸谱法（7岁以下儿童或有认知障碍的成年人）,三阶梯止痛的基本原则,数字分级法(NRS),0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛,无痛,最痛,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,评估疼痛程度的分级法,三阶梯止痛的基本原则,7岁以下儿童或认知障碍成年人的疼痛评估,0 2 4 6 8 10,Wong-Baker 面部表情量表,无痛 有点痛 轻微疼痛 疼痛明显 疼痛严重 剧烈痛,评估疼痛程度的分级法,三阶梯止痛的基本原则,控制疼痛的标准-1(3-3标准),数字评估法的疼痛强度3分 24小时爆发痛次数 3次，需要解救药物次数 3次吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天,控制疼痛的标准-2,睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛,三阶梯止痛的基本原则,三阶梯止痛的基本原则,最佳药物剂量最低不良反应最好的镇痛作用,“三阶梯”止痛原则20年的成就,“三阶梯”止痛治疗效果,循证医学：大多数疼痛可以通过“三阶梯”达到止痛的目的1一组最大病例数(1229例)的报告显示2： 严格用三阶梯治疗，71%患者成功止痛。,1.WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO“三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-32. Ventafridda et al 1987,“三阶梯”止痛推广20年的国际成就,从认识到实践都发生了翻天覆地的变化止痛药的消耗量(吗啡为代表)从不足2吨增加到20多吨受益患者逾数千万影响戒毒的局面并未出现,李晓梅,WHO三阶梯止痛指南20年.中国医疗前沿.2006，4：87,“扫盲”基本结束 整个医疗界对此原则已有所了解持续半个世纪的“度冷丁”情结被动摇吗啡年消耗量 80年代初 目前 几公斤 200余公斤累计上千万名患者获益,刘端祺,告别癌痛“三阶梯”止痛在临床实践中的丰富和发展.中国医疗前沿.2006，4：81-83,中国推广“三阶梯”止痛20年的成就,药物治疗方面：吗啡仍然为中至重度疼痛治疗的金标准强阿片类药物用于中度癌痛取得同样好的效果小剂量强阿片类比大剂量二阶梯药物更安全、有效可兼用于二、三阶梯的新止痛药的出现需要确定哪些类型病人对何种药物和剂型更加敏感微创治疗可能适合于中重度病人,应根据病人需要选用,主要的新认识要点,部分难治性癌痛的止痛效果不理想遵循“三阶梯止痛”原则制定个体化治疗方法：个体化分析诊断癌症疼痛并个体化综合止痛治疗确定哪些类型病人对何种药物和剂型更加敏感,目前存在问题,慢性疼痛治疗的新理念,从单纯镇痛到更加关注副作用副作用高危人群的确定和分层区分疼痛的性质，分