修改版药化第九章

第九章 抗肿瘤药,学习要求,掌握 环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶的化学结构、理化性质及临床用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构特点、理化性质及临床用途。学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉生物烷化剂的作用机制。,重点难点,重点：掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶、塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点：生物烷化剂的作用机制。,肿瘤特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块,肿瘤按生长特性分类,主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有无转移、组织结构，以及对机体的危害程度等多方面的情况来区分的良性肿瘤恶性肿瘤,良性肿瘤,往往膨胀性或外生性生增殖慢边界清晰，常有包膜质地与色泽接近正常组织一般不侵袭不转移完整切除，一般不复发,多为侵袭性生长生长较快，常无止境边界不清，常无包膜通常与正常组织差别较大有侵袭与蔓延现象多有转移治疗不及时，常易复发,恶性肿瘤,浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征,治疗方法,手术治疗放射治疗药物治疗(化疗),癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。,肿瘤概述,癌症成广东人第一死因 肝癌死亡率比全国高50%,广东省疾控中心慢病专家利用广东省3次死因调查的数据(1970年至1972年、1990年至1992年、2004年至2005年)进行研究发现，恶性肿瘤在广东省全人群中的死因顺位逐渐前移至第1位，构成也在逐渐提高，死亡率上升幅度较全国上升幅度大，目前死亡率水平虽低于河南、江苏等地区，但高于全国平均水平，尤其是男性。说明恶性肿瘤已是严重危害广东省居民生命健康的主要疾病。中国人一生患癌概率22%，每一分钟，全国有6人被诊断为恶性肿瘤，有5人死于癌症。,肝癌一直位居肿瘤中的第一位死因,研究还表明3次调查恶性肿瘤前5位死因：1970-1972年为肝癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌和肺癌，1990-1992年为肝癌、食管癌、肺癌、胃癌和鼻咽癌，2004-2005年为肝癌、肺癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。与全国比较，广东省肝癌死亡率高过全国水平50%，是世界水平的3到4倍。需探索可能与广东省天气较潮湿，食物中黄曲霉毒素较高，肝炎、肝吸虫高感染率等有关的因素。,致癌因素,化学因素,物理因素,生物因素,肿瘤概述,致癌因素,1.病毒2.细菌3.霉菌,肿瘤概述,抗肿瘤药的应用趋势,1. 从单一治疗向综合治疗2. 从单一药物到联合用药3. 从姑息治疗向根治治疗4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,按其作用原理和来源可分为：,生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤天然药物其他抗肿瘤药,第一节 烷化剂,生物烷化剂又称烷化剂为一类使用最早的抗肿瘤药,生物烷化剂定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,不良反应,生物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 。毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用。还具有耐药性,生物烷化剂分类,按化学结构分为：氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑乙撑亚胺类 塞替哌甲磺酸酯及多元醇类 白消安亚硝基脲类 卡莫司汀,一、氮芥类,烷基化部分：双(-氯乙基)氨基抗肿瘤活性的功能基载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性),发现,第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)是一种毒气后来发现芥子气对淋巴癌有效但对人的毒性太大于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物,芥子气为糜烂性毒剂，对眼、呼吸道和皮肤都有作用。对皮肤能引起红肿、起泡以至溃烂。眼接触可致结膜炎、角膜混浊或有溃疡形成。吸入蒸气或雾损伤上呼吸道，高浓度可致肺损伤，重度损伤表现为咽喉、气管、支气管粘膜坏死性炎症。全身中毒症状有全身不适、疲乏、头痛、头晕、恶心、呕吐、抑郁、嗜睡等中枢抑制及副交感神经兴奋等症状。中毒严重可引起死亡。国际癌症研究中心已确认为致癌物。 燃爆危险： 可燃，剧毒，具刺激性。,分 类,脂肪氮芥：盐酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑、氮甲杂环氮芥：环磷酰胺,脂肪类氮芥作用原理(SN2),脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，形成乙撑亚胺离子亲电性的强烷化剂 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用,芳香类氮芥作用原理,氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原子上的电子云密度减少，氮原子的碱性降低。不能形成稳定的乙撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。,环磷酰胺 （重点）,N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯-水化合物 又名：癌得星,1,3,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷,N,N-双( -氯乙基)氨基,内磷酰胺基,磷酰胺基,水合物,理化性质,一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,稳定性,水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用水溶液(2%)在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,+,设计理念,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物,由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低，则烷基化能力也降低，毒性亦降低,在正常组织中进行，生成无毒的化合物(酶促反应) 而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥(非酶促反应),强烷化剂,临床用途,本品的抗瘤谱较广主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关,知识拓展：丙烯醛的危害,该品有强烈刺激性。吸入蒸气损害呼吸道，出现咽喉炎、胸部压迫感、支气管炎；大量吸入可致肺炎、肺水肿，还可出现休克、肾炎及心力衰竭。可致死。液体及蒸气损害眼睛；皮肤接触可致灼伤。口服引起口腔及胃刺激或灼伤。急性暴露损伤呼吸道、眼及皮肤，并引起肺和气管水肿。第一次世界大战中法国军队曾用于制造化学手榴弹。 丙烯醛与尼古丁、一氧化碳是香烟中的三大有害成分，可以导致细胞基因突变，并降低细胞修复损伤的能力，是损害视网膜的主要因素。在香烟中，丙烯醛的含量比多环芳烃类致癌物质的含量要高1万倍。作为焦油成分之一，丙烯醛的毒性比甲醛还强千百倍，而且沸点只有50摄氏度左右，香烟一点立即气化，侵入视网膜色素上皮细胞，造成其氧化损伤，并阻止细胞内的“能量工厂”线粒体制造能量。这种上皮细胞是视网膜上负责各种营养物质和废物的新陈代谢，如果它们“罢工”，众多眼细胞必死无疑。,盐酸氮芥,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,作用及临床用途,盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大不能口服，注射剂pH需保持在3.05.0,苯丁酸氮芥,芳香氮芥当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐,二、乙撑亚胺类,乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物,塞替哌,平面结构的塞替派,化学名为：三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺,结构特点,理化性质1.白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为5257。2.水溶液不稳定遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。3.鉴别反应（1）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则产生硫酸钡白色沉淀。（2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝绿色。,临床用途,塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物可直接注射入膀胱，效果最好,知识链接,塞替派,替派,作用机制：,发挥药效,三、甲磺酸酯类及多元醇类,甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。,白消安,1,4-丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰,理化性质1.白色，微溶于乙醇和水，熔点为114118。2.碱性条件下不稳定，易水解而失效。,四氢呋喃,临床用途,非氮芥类烷化剂口服吸收良好白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积,亚硝基脲类,亚硝基脲类具有 -氯乙基亚硝基脲结构,N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。,用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀等。,卡莫司汀,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲又名卡氮芥，BCNU,理化性质1.无色或微黄色,不溶于水，溶于甲醇、乙醇,熔点为3032。2.对酸、碱均不稳定 在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。,临床用途,卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗与其它抗肿瘤药合用可增效主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制,五、 金属抗肿瘤药物,顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。,顺铂,(Z)-二氨二氯铂,以静脉注射给药,低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险,水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物,进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物,临床用途,顺铂在临床可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等目前为公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物顺式有效，反式无效注射给药有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性,卡铂,顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂抗瘤谱与顺铂类似静脉注射给药毒性较低,第二节 抗代谢药物,抗代谢药物的定义：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞。对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性。,临床用途,抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤的治疗。对某些实体瘤有效。作用点各异，交叉耐药性较少，但仍具有骨髓、消化道毒性,结构特点及分类,抗代谢物的结构与代谢物很相似:大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等常用的抗代谢物分为:嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂,一、嘧啶类抗代谢物1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。3.代表药物：氟尿嘧啶。4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。,氟尿嘧啶 （重点）,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮简称：5-FU,结构特点,尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排的原理以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好,理化性质,1.性状:白色或类白色结晶或结晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液,2、稳定性,在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定,6-磺酸基尿嘧啶,强碱,2-氟-3-脲丙烯酸,氟丙醛酸,作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物,临床应用,5-FU的抗瘤谱广对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效是治疗实体肿瘤的首选药物,肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，实体瘤及有形瘤，可通过临床检查如x线摄片、CT扫描，B超、或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤，非实体瘤、X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤如血液病中的白血病就属于非实体瘤。,盐酸阿糖胞苷,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐,结构特点,理化性质1.白色，水中极易溶解，熔点为：190195。2.紫外吸收：max=280nm，min=241nm。3.盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。,吸收及代谢,本品口服吸收差静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,临床用途,盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病与其它抗肿瘤药合用可提供疗效,二. 嘌呤抗代谢物:,腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物,腺嘌呤A,鸟嘌呤G,巯嘌呤（熟悉）,6-嘌呤巯醇一水合物简称：6-MP,结构特点,理化性质1.黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。2.乙醇溶液+醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐黄色沉淀。3.+硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，+NaOH，变为黄棕色。4.+氨水，溶解，再+硝酸银试液，生成白色沉淀。,不溶于硝酸,作用机制,巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,临床用途,6-MP用于治疗各种急性白血病对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,三. 叶酸拮抗剂,叶酸是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病二氢叶酸还原酶抑制剂： 四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成常用药物： 甲氨蝶呤、三甲曲沙,甲氨蝶呤（熟悉）,L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸简称为MTX，,1,4,6,结构特点,理化性质,在强酸性溶液中不稳定，酰胺键断裂而失活,谷氨酸,蝶呤酸,作用,拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强1千倍几乎为不可逆地结合,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子,二氢叶酸还原酶,临床用途,MTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效大剂量引起中毒用亚叶酸钙(可提供四氢叶酸)解救,小结,二氢胸腺抑制剂，干扰代谢细胞孔；主治急性白血病，恶性淋巴不可少；毒性腹泻恶心呕，骨髓抑制和脱发；氟尿嘧啶有特长，征服乳腺和卵巢；急淋要选甲氨呤，急性非淋糖搞定；甲氨蝶呤肾毒性，氟尿嘧啶损血象。,三、抗肿瘤抗生素,来源：微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质作用机制：直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能,分类,多肽类抗生素,蒽醌类抗生素,一、多肽类抗生素1、放线菌素D,用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等,2、博来霉素,又名：争光霉素主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌,二. 蒽醌类1、 多柔比星,又称阿霉素是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实