从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价

从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价,华中科技大学附属协和医院彭雯,主要内容,有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险,从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性,治疗等效性差异产生的原因,PCI术后支架内血栓形成风险高,1. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351.2. Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15 Suppl B:3B-9B.,迟发支架内血栓是ACS患者支架置入术后的主要远期不良结局,该回顾性研究观察了19942000年期间4503例纯金属支架（BMS）置入后患者LST的累计发生率，经统计LST累计发生率为30d, 0.5% ；1年,0.8% ；10年，2.0%。,Doyle B, et al. Circulation. 2007, 116(21):23912398.,PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高,总体支架内血栓9个月随访时的死亡率为45%急性和亚急性支架内血栓，有69%发生非致死性心肌梗死，30天随访的死亡率24%,Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293(17):2126-2130.,前瞻性观察队列研究，旨在评估DES置入后支架内血栓的发生率、预测因子和支架血栓形成的临床结果。纳入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷或噻氯匹啶预处理，支架置入后所有患者继续阿司匹林治疗和氯吡格雷或噻氯匹啶治疗3-6个月。主要观察终点为30天亚急性血栓，30天后迟发性血栓和累积支架血栓风险。,支架表面内皮化不完全是支架内血栓主要病理基础,药物涂层支架（DES）内皮化延迟，完全内皮化需要1-2年支架置入术引起持续的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成,1. 黄德嘉.西部医学,2008,20(1):1-6.2. Gaku Nakazawa, et al. Circulation,2008,9,1138-1145.,A,a: 近端，C,c远端，均无血栓形成，B血栓形成LAD: left anterior descending artery, 左前降支；Thr: thrombus 血栓,临床研究证实: 提前终止抗血小板治疗是支架内血栓最主要的预示因素,Park DW, et al. Am J Cardiol. 2006;98(3):352-6.,ST：支架内血栓SES：西罗莫司洗脱支架PES：紫杉醇涂层支架,一项韩国研究纳入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病变）的患者及366名置入PES（563例病变）的患者，随访19.4个月。研究的主要目的是确定DES置入后，支架内血栓发病率及危险因素。研究结果显示：提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素,Meta分析显示：双联抗血小板(DAPT)治疗降低支架内血栓风险,DAPT降低支架内血栓风险，并且延长疗程支架内血栓风险更低安全性分析提示长期DAPT增加大出血风险OR 1.62 (95%CI 1.26-2.09),Navarese EP, et al.BMJ. 2015,16;350:h1618.,该荟萃分析共纳入10篇RCTs，涉及32287例双联抗血小板治疗的行经皮冠状动脉介入术伴药物洗脱支架的患者，将短期（12个月）双联抗血小板治疗（DAPT）与标准12个月DAPT进行比较。时间从2002.1.12015.2.16。比较了心肌梗死、支架内血栓形成、大出血和全因死亡等。,DAPT研究：PCI术后双抗治疗30个月获益显著,MACCE：主要严重心脑血管事件,Mauri L, et al. NEJM. 2014;371(23):2155-2166.,DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%DAPT30个月较12个月进一步减少主要心脑血管不良事件风险达29%中重度出血为30个月组1.8% vs. 12个月组1.4%，P=0.26,这项临床研究纳入9961名冠状动脉支架术过程中置入药物洗脱支架的患者，噻吩吡啶类药物和阿司匹林治疗12个月后，患者被随机分为继续服用噻吩吡啶类药物或安慰剂18个月，所有患者继续服用阿司匹林。主要疗效终点是1230个月发生支架内血栓形成和主要心脑血管不良事件。主要安全终点为中度或重度出血。,BASKET-LATE研究:患者停用双联抗血小板，支架内血栓风险上升,Pfisterer M,et al. J Am Coll Cardiol,2006,48(12):2584-2591.,PCI术后6个月无事件的患者停用氯吡格雷后，支架内血栓风险上升，尤其DES组第7-18个月的支架内血栓事件发生率较BMS组增加23倍,BASKET-LATE研究纳入746名冠状动脉支架术过程中置入DES或BMS支架的患者(1133个支架)，随访1年，旨在观察停用氯吡格雷对两种支架患者迟发临床事件和支架内血栓的影响。主要疗效终点是心源性死亡/心梗。,血管造影证实支架内血栓,发生率(%),血栓相关的临床事件,n=2,n=12,目前指南推荐接受PCI治疗的ACS患者需接受双联抗血小板治疗12个月,Amsterdam EA, et al. JACC. 2014;64(24):e139-228Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):25412619中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393,对于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者，以及接受直接PCI治疗的STE-ACS患者均应给予阿司匹林75-100mg/天+P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷75mg/天）双联抗血小板治疗12个月以上，除非有禁忌征如出血风险过高,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南,2015 中国STEMI诊断和治疗指南,STEMI直接PCI（特别是置入DES）患者，应给予P2Y12受体抑制剂至少12个月,2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南,置入BMS或DES的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基础上联用P2Y12 受体抑制剂治疗至少12个月,主要内容,有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险,从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性,治疗等效性差异产生的原因,从降低支架内血栓风险的疗效来看抗血小板药物仿制品与原研药物并不等效,PCI后30天支架血栓发生率,仿制药组,原研氯吡格雷组,美国一项前瞻性心脏介入登记研究，比较了2012.6.18-2012.9.6（80天）期间1054例PCI患者应用氯吡格雷仿制药(晶型-单斜晶型) 与3年历史对照（2009.6.18-2012.6.17）期间14432例PCI患者应用原研氯吡格雷(晶型II-正交晶型) 后30内急性、亚急性支架血栓发生情况。PCI患者应用仿制药后共4例发生明确的30天内急性、亚急性支架内血栓（0.38%），3年历史对照组应用原研氯吡格雷后则发生共17例30天内急性、亚急性支架内血栓（0.12%）。,Kovacic JC, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19(2):201-8.,2.2倍,相比原研氯吡格雷，PCI患者使用氯吡格雷仿制药30天内急性、亚急性ST风险增高2.2倍,N=14432,N=1054,P=0.05,仿制药30天内急性、亚急性ST风险增高,药物等效性的相关定义,* WHO：多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则,然而，临床最关心的是:治疗与安全等效性,药代动力学药效动力学临床比较试验体外试验,药学等效性（PE）,生物等效性（BE）,治疗等效性（TE）,大规模临床药效及安全性试验,II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS（上市后调查研究）,2013年仿制药质量一致性评价工作方案,2015年关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿),目前仿制药准入门槛较低仅评估生物利用度和生物等效性,仿制药上市准入门槛较低我国仿制药年受理量过高， 且涨幅过大， 仅2012年就受理了件仿制药申请， 相比2009年涨幅高达84.3%仿制药审评申请无需付费, 缺乏前置性评估筛查程序生物等效性评定，对于受试者例数要求较低“受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法， 18-24例可满足大多数药物对样本量的要求”,丁锦希，等. 中美仿制药上市准入制度比较研究. 中国医药工业杂志，2014; 45(2): 190-198CFDA. 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则.,从药代动力学的角度上看，仿制药和原研药的相似度很高,2009年发表的一篇对于FDA于1996-2007年间批准的原研药和仿制药生物等效性的回顾性研究显示：原研药与仿制药在药代动力学上的区别平均为约4% 98%的生物等效性试验中，仿制药的AUC与原研药的区别小于10%,Davit B M, et al. The Annals of pharmacotherapy, 2009, 43(10): 1583-1597.,氯吡格雷仿制药抑制ACS患者血小板功能弱于原研氯吡格雷,一项回顾性分析报道，纳入1579名ACS患者(765例STEMI, 814例NSTE-ACS), 比较2011年10月到2012年3月间接受氯吡格雷仿制药与前一年同期(2010年10月到2011年3月)接受原研氯吡格雷患者的血小板高反应性(HPR)的发生率。结果发现，氯吡格雷仿制药组患者ADP介导的血小板高反应性发生率显著高于原研药组。,ADP诱导血小板反应高反应的标准: LTA法70% (10umol/L ADP)。 LTA，光学透射比浊法,Rossella Marcucci, et al.JACC. 2013,61(5):594-597.,原研氯吡格雷,氯吡格雷仿制药,ADP介导的血小板高反应(HPR)发生率,学术界对仿制药治疗等效性的意见,尽管没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的，医学界仍然对使用仿制药替代原研药提出了警告,Kesselheim A S, et al. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526.,一项系统性review，汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据，并评估本领域专家对此的看法。纳入19842008年间47项相关研究，均与心血管药物相关。另外43项专家述评中，有23项(53%)对仿制药表达负面的观点。,临床医生对仿制药的治疗等效性仍有疑问,主要反对原因包括：使用仿制药替换原研药会让患者觉得困惑，特别是对年纪大的患者担心仿制药生物利用度、副作用等,根据Tilyard等对新西兰医生的调研，200（52%）名医生反对使用仿制药替代原研药,2011年美国的一项研究显示：23%的受访医生对仿制药的疗效有负面看法，将近50%的受访医生对仿制药的质量有负面看法,1. Messenger, A. (1995) Substitution bitter pill toswallow for some, Australian Doctor, 4th June, p.16.2. Tilyard M W, et al. The New Zealand Medical Journal, 1990, 103(893): 318.3. Shrank W H, et al. 2011, 45(1): 31-38.,澳大利亚1995年对医生用仿制药替换原研药的意见调查,39%,31%,30%,国家食品药品监管局(CFDA)加强关注仿制药物的疗效一致性,2013年2月16日，CFDA发布仿制药质量一致性评价工作方案,2015年11月18日，CFDA发布关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿),追本溯源，真正的临床等效需要大规模循证医学证据和真实世界使用情况的进一步验证,试验设计不够科学和严谨,缺乏大型设计良好的临床试验,目前仿制品循证医学证据存在不足,主要内容,有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险,从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性,治疗等效性差异产生的原因,不同化学结构，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异,原研氯吡格雷独有专利晶型-正交晶型，更稳定,波立维 (氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物)专利号ZL99807458.6Koradia V, et al. Acta Pharm. 2004;54(3):193-204.波立维产品说明书国产同类产品说明书,原研氯吡格雷,国产同类产品,全球原研氯吡格雷均为独有专利晶型II-正交晶型,有效成分含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异,Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.,原研氯吡格雷有效成分含量符合要求，仿制品有效成分含量低于允许范围 95105,有效成分含量%,有效成分含量允许的最低限度,2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。,杂质含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原研药物治疗等效存在差异,原研氯吡格雷3个月时杂质含量符合标准，国产仿制品3 个月时杂质含量超标,杂质R-旋光异构体*含量(%),*氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体无抗血小板活性人体耐受性差,