抗血小板治疗与消化道出血对策王斌

抗血小板治疗与消化道出血,北医三院急诊科 王斌,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,P2Y12 关键的血小板受体,剪切力,GP IIb/IIIa 激活血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,颗粒释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y12 受体激活,ADP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209,潘生丁,ASA,血管,红细胞,血小板,抗血小板药物及治疗建议,抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类-ASA噻吩吡啶类抵克力得/氯吡格雷GPb/a拮抗剂替罗非班,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST 段抬高的 ACS非 ST 段抬高的 ACS择期 PCI ,ASA长期应用,*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,AAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高,Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain.,氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？,ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,背 景：,波立维 波立维300 mg 继以75 mg /d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件 现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林 欧洲和北美的 ASA 使用剂量存在差异 目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量 (300-325 mg) 与低剂量 (75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效,CURRENT/OASIS 7: 同一个临床研究解决两个关键问题,波立维高剂量 vs. 标准剂量:疗效 (预防缺血性事件)安全性 (严重和其它大出血事件)ASA 高剂量* vs. 低剂量:疗效 (预防缺血性事件)安全性 (严重和其它大出血事件),1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：,ACS: 急性冠脉综合征* 高剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天 300325mg/day 低剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天75100mg/day,研究设计、流程和依从性,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%)拟行早期 (72 h) 介入治疗 拟行PCI缺血性ECG改变 (80.8%) 或心脏标记物 (42%),PCI 17,232(70%),冠脉造影24,769(99%),非PCI 7,855 (30%),无显著. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,首次症状发生后24小时内随机化入组 (2 X 2 析因):波立维:剂量加倍 (600 mg，继以150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d)ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d),有效性结局:30天时CV死亡, MI 或卒中 30天时支架内血栓安全性结局:出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCI v 非 PCI,最初7天内波立维 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,天,累积危险比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,42% RRR,HR 0.5895% CI 0.42-0.79P=0.001,波立维加倍剂量 vs 标准剂量 确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,累积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维： 加倍剂量 vs 标准剂量主要结局: PCI 患者,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,HR 0.8595% CI 0.74-0.99P=0.036,15% RRR,CV 死亡, MI 或卒中,4个组中确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,累积风险,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量, ASA低剂量,波立维标准剂量, ASA高剂量,波立维加倍剂量, ASA低剂量,波立维加倍剂量, ASA高剂量,结论:波立维剂量对比,波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV 死亡, MI 或卒中)。在未行 PCI的患者中, 波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异 (70% 无明显的 CAD 或因CABG过早停用研究用药）。研究中 CURRENT定义的大出血略有增加，但TIMI 大出血、颅内出血、致死性出血或 CABG相关的出血发生率，在两个剂量组间无显著差异。,结论:ASA 剂量对比,ASA 300-325 mg 和ASA 75-100 mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异.,临床意义,对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量(而非标准剂量)7天，可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成，仅增加3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、CABG相关出血或TIMI大出血。未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。,启 示,1.抗血小板药物预防心脑血管事件获益远大于风险,2.抗血小板药物对消化道的损伤并发症应予重视,3.胃肠道高危风险患者抗血小板治疗选择,ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2009,ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议,抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗,阿司匹林治疗建议 (一),NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg, 长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗,阿司匹林治疗建议(二),有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用,特殊人群的抗血小板治疗 -老年人,治疗决策需个体化老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg,特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者,是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率25%或HB80g/L ，可暂不输血,出血并发症及处理,血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）肝素诱导血小板减少症（HIT）输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定： 2次及2次以上输血小板效果都不好,非血运重建治疗的ACS患者 长期抗血小板治疗,非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险,PCI术后氯吡格雷需服更长时间？,从目前的9-12个月疗程延长至2年或更长时间？ INSIGHT试验？,总 结,ACTIVE-A显示：对那些不能耐受华法林等常规抗凝剂的患者，在ASA的基础上加用波立维可以显著减少主要血管事件。DES-LATE研究表明：和停用氯吡格雷、单用阿司匹林相比，DES PCI后12-24个月使用DAT治疗并不能改善临床事件。但是该试验的主要缺点是由两项研究合并而成 ; 有待新的研究证实DAT疗程。2009中国PCI指南明确指出：支架内血栓高风险的患者和病变，如肾功能障碍，糖尿病患者以及多支血管病变，分叉和左主干病变等术后双重抗血小板治疗可延长1年以上。国际指南一致推荐：对于心肌梗死患者，双抗治疗持续至少12个月。急性心梗后未行介入治疗的心衰患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！,ACC F/ ACG/ AH A 2008联合专家共识 对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能专家出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺旋杆菌。心脏科、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。 美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠道疾病学会(ACG)以及美国心脏协会(AHA),抗血小板药物对胃肠的损伤机制,阿司匹林 1.直接刺激和损伤胃粘膜。 2.抑制COX导致前列腺素(PG)生成减少，损伤粘膜屏障。氯吡格雷 不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成、影响受损消化道黏膜的愈合,ACC F/ ACG/ AH A 2008联合专家共识,需要抗血小板治疗,评估消化道危险因素,溃疡并发症病史溃疡病（非出血性）病史消化道出血双重抗血小板治疗同时接受抗凝治疗,是,检测HP.若有首先抗HP,是,一种以上危险因素年龄60y使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状,上述危险因素均存在,是,否,使用PPI治疗,使用PPI治疗,抗血小板药物消化道副作用的处理,胃黏膜损伤的治疗PPIH2RA各种胃黏膜保护剂 米索前列醇 生长抑素 麦滋林 达喜、三九胃泰,抗血小板药物消化道副作用的处理,急性消化道出血的处理停用抗血小板治疗：联合使用多种抗血小板药物和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血危及生命时，可能需要停用所有抗血小板和抗凝药物。应用PPI持续静点。消化道大量出血、穿孔或肠腔明显狭窄时等并发症时，应使用内窥镜或外科手术治疗。输血治疗。,成功止血后何时恢复抗血小板治疗,停用阿司匹林后会增加急性心肌梗塞发生率！ 溃疡愈合后8周可恢复。对于高危人群，建议在胃镜下止血加持续静点PPI治疗，在3-7天没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，并密切观察溃疡出血复发的可能。,高危患者抗血小板治疗,长期需要抗血小板治疗，但存在消化道并发症风险患者对于曾有消化道出血的心梗患者，或ACS并消化道出血风险大的患者，推荐使用100mg的阿司匹林抗血小板治疗。 - 2004 ACCP 7对于阿司匹林胃肠道不能耐受的患者，建议选用氯吡格雷（2007ACC/AHA），但ACC F/ ACG/ AH A 2008联合专家共识不推荐为降低复发性溃疡使用氯吡格雷替代阿司匹林（阿司匹林+PPI） 大多数心梗或PCI患者需要接受阿司匹林连用氯吡格雷抗血小板治疗,新的问题又出现了,氯吡格雷与PPI的相互作用,回顾性研究MEDCO：PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,PPI s与氯吡格雷间的相互作用,ACS患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。,2009年1月28日，加拿大医学会杂志发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用,2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：对波立维与PPI联合用药的警示同前,2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,氯吡格雷的代谢途径,NEJM 2009;360:363-75,氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用,2018/2/3,50,Pariet,肝脏主要代谢酶：细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19),ADP receptor (P2RY12),细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性,降低活性氯吡格雷血药浓度,降低血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径,奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?,53,奥美拉唑,同时服用的其他药物（如安定）,I 期系统,肝细胞,奥美拉唑与药物代谢酶（如CYP2C19）结合力较强，而且没有II期代谢，因此它和其他同时服用的其他药物可以在相同的代谢酶处发生竞争，影响这些药物的药代动力学。,奥美拉唑只有I期代谢，对其他药