I131治疗甲亢的进展邢家骝

1,131I治疗甲状腺功能 亢进症的进展 邢家骝,2,治疗甲亢的方法主要为抗甲状腺药（ATD）、手术和131I 3种。它们各有优缺点和适用范围，但都不是病因治疗。对某一病人选用何种方法治疗，受病人的意愿、医师的经验和医疗条件等因素的影响。医师应该向病人介绍它们的优缺点，求得共识，对该病人进行合理的个体化治疗。本讲介绍131I治疗甲亢的进展。,3,从131I治好美国前总统老布什 的甲亢性心脏病说起,4,1991年5月4日，美国前总统老布什散步时突然胸闷气短,全身无力,医生发现他有房颤。5日房颤消失,但6日又发生房颤, 确诊他患了甲亢性心脏病。老布什和医生都认为131I最安全、疗效最快、最有决定性治疗作用,并且效果最持久，一致同意用131I治疗 。几个月后，老布什患的甲亢心病被治愈。又几个月后发生甲减,用 甲状腺素替代治疗。这以后老布什的健康状况一直很好,至1993年1月顺利地 履行完总统职务。2004年6月13日，老布什用高空跳伞这种独特的方式，庆祝80岁寿辰。全世界观众在电视中看到了他的壮举。2009年6月12日老布什再一次用高空跳伞庆祝85岁寿辰。,2004年6月13日，美国前总统乔治赫伯特沃克布什（下）参加双人跳伞，庆祝80岁生日。,2009年6月12日，老布什（下）以高空跳伞庆祝自己85岁生日。新华社/路透,5,1942年Hamilton等报告131I治疗甲亢。早期,人们有许多疑虑:致癌?致畸?加重甲亢,诱发危象等等。因而对131I治疗甲亢规定了许多不适应症, 包括:年龄35岁;重度甲亢; WBC3.0109/L;有严重或活动性肝肾疾病,等等。对重度甲亢、甲亢心病等,要求用ATD控制甲亢后再用131I治疗,等。近70年的实践和调研,阐明了人们关注的许多问题,扩大了131I治疗甲亢的范围。,6,近70年来已经证明： (一).131I 治疗甲亢没有增加癌症的发病率； (二)没有影响生育能力,不增加遗传损害；（三).AACE和ATA均推荐选用131I治疗甲亢,在美国约2/3甲亢病人用131I 治疗。,7,21世纪以来，国内外先后发表了多个131I治疗甲状腺病指南或甲状腺病诊治指南，反映了131I治疗甲亢五方面进展：1.131I治疗难治性重度甲亢；2.131I治疗儿童和青少年甲亢；3.131I治疗GO；4.131I治疗亚临床甲亢；5.131I治疗桥本甲亢和伴有大甲状腺的桥本甲状腺炎。,8,（一）. 131I治疗难治性重度甲状腺功能亢进症对于老年甲亢和甲亢并心脏病等病人，迄今国内外许多专著和“指南”，包括ATA/AACE2011年6月发表的“甲亢处理指南”1，都要求预先用ATD使甲功正常或好转后再用131I治疗 。但是，临床上常可以遇到不能用ATD治疗的重度甲亢、甲亢性心脏病、甲亢并有肝功明显异常和/或黄疸、甲亢并有重度血细胞减少（WBC3.0109/L;PLT60109/L; Hb12.32 298.7 30.8 154.8 12.32 295.0 30.8 154.8 0.01 1300 159 317.9 222.12009.12.21. +4d 3.99 169.1 11.1 49.92 0.01 1300 44 181.7 143.32009.12.24. +7d 3.57 137.2 10.7 47.49 0.01 2010.01.13. +27d 5.73 231.9 13.8 40.62 0.04 36 50.7 41.62010.03.23. +3月+ 5.77 228.0 13.4 46.1 12.32 nmol/L , TT4359.5nmol/L,FT330.8pmol/L, FT4 154.8pmol/L,TSH1 300U/ml, TRAb 2.95U/L。2009.09.24. 131I=200g 100Ci/0.868 =23mCi。2009.09.28.(+4d):P126/min,齐，无任何不适。2009.10.14.（+20d）:无不适，P120/min,齐，甲状腺度肿大，质软，血管杂音消失。2010.01.19.（+55d）:P84/min,甲状腺触不到,TSH126.56U/ml,开始优甲乐50 -100g 1/d。2010.03.10.(+106d)：TSH 7.18U/ml，继续优甲乐100g 1/d。2010.05.19.(+245d)：TSH 0.07U/ml，甲状腺显像50g.B超22.5g。停优甲乐。2010.06.30.（+287d）:停优甲乐后42d,无任何不适，P72/min,甲状腺不大，TT31.73 nmol/L, TT4115.4 nmol/L,FT34.5pmol/L,FT414.85pmol/L,TSH0.01U/ml。,5.131I治疗甲亢并巨大甲状腺肿,26,6.131I治疗甲亢合并血细胞减少甲亢合并血细胞减少有3种情况:甲亢本身常伴有轻度白细胞减少，偶有正红细胞性贫血，少数Graves甲亢病人可并有恶性贫血或自身免疫性血小板减少性紫癜;ATD治疗后引起白细胞和/或血小板减少或再生障碍性贫血等，总发生率可达10 %左右;甲亢合并与血液系统有关的其它疾病，例如慢性再生障碍性贫血、肝硬化脾功能亢进等引起的全血细胞减少。,27,甲亢合并WBC减少给ATD或手术治疗甲亢都带来困难。因为:ATD治疗有可能引起N缺乏和严重感染导致死亡; 对于PLT少于80109/L的甲亢病人，ATD治疗有可能使PLT进一步减少导致重要脏器特别是颅内出血导致死亡。临床上虽然可以在用ATD同时并用升WBC药物或肾上腺皮质激素，但效果往往不佳。也有用G-CSF或GM-CSF升WBC者，但这类药升WBC时间短暂，而且价格昂贵，可用于抢救粒细胞缺乏症，不适于治疗一般WBC减少症。,28,甲亢合并血细胞减少可否用131I治疗？有的专家认为，WBC少于3.0109/L不适用131I治疗。但是，131I治疗甲亢时对骨髓和外周血液所致的吸收剂量很小。假定将131I 370MBq(10mCi)投给RAIU 25%的成人时，131I对全身所致的吸收剂量为7.1rad,红骨髓为2.6rad。131I治疗甲亢时，大部分131I 蓄积在甲状腺内，全身和红骨髓等的吸收剂量更小。人体一次TBI小于50rad时，一般没有临床效应1。 1 Wilson MA(ed).Textbook of Nucl Med. Philadelphia:Lippincott Raven,1998,487-495,29,我们在20世纪60年代初曾观察：.131I治疗甲亢前后做丫啶橙（Acridine Orange）试验，全阴性； .用131I治疗甲状腺癌病人，1次服131I小于50mCi时，外周血像和骨髓像均无异常变化。.1963年又对41名受到60Co意外照射的人进行观察，受照剂量在20rad以下，也没有发现造血系统有何异常。因此，我们认为，在常用的剂量范围内，131I治疗甲亢合并血细胞减少不会引起骨髓造血系统的损伤。下面举1个病例说明此点。,30,131I治疗甲亢合并AITP例6.忻某某,女性，56岁。1973年患AITP, 1993年4月又患甲亢，住某医院用MMI 10mg 3/d，5天后 PLT由52109/L降至18109/L。改用MTU及泼尼松，但PLT持续小于20109/L。同年6月转我院用131I治疗。甲状腺估重35g, 1次口服131I 3.4mCi(90Ci/g)。 2.5月后甲亢症状消失，TT3 1nmol/L,TT4 52nmol/L,TSH 4Iu/ml。随访11年,甲亢治愈，PLT保持在60109/L 80109/L之间。,31,7.131I治疗甲亢并1型糖尿病,例7. 男性，43岁。1985年诊断甲亢合并1型DM， 分别用MMI和Ins治疗。1993. 10.甲亢复发, 心率120,每天10余次稀大便。用PTU1月余 无好转。1994.01. 作右锁骨下静脉全营养治疗。 每日用短效及长效Ins共48U, FBG 22.2mmol/L。 当月转我院，用131I 5.8mCi(50g100Ci/g) 治疗。3个月后甲亢明显好转， 8个月后全 天工作。5年后甲功正常，Ins减少25%(36U/d), 现在国外工作。,32,例 7. 131I 治疗前,靠右锁骨下静脉全营养治疗维持机体营养需要，身高174 cm , 体重仅42 kg.,例7.131I 治疗后1.5年，甲亢痊愈,体重 52kg ,胰岛素用量减少25% ，全天工作.,33,131I能够安全有效地治疗难治性重度甲亢的依据是：131I的生物学特点；2.131I引起的急性放射性甲状腺炎属于电离辐射的确定性效应，是有阈剂量的。,34,电离辐射对人体的效应躯体效应 ：出现在受照射个体身上；遗传效应：出现在受照射后代身上；非确定性（随机性）效应： 发生机率随受照剂量的增多而加大的效应，没有剂量阈值；确定性（非随机性）效应 ：可以高度预测的、必然出现的躯体效应，有剂量阈值，超过阈值，损伤的程度随吸收剂量的增加而加重，低于阈值，不出现相应的躯体效应。,35,131I的生物学特点131I 主要蓄积在甲状腺内,其余多由尿排出,其他脏器受照剂量很小. 甲功正常成人131I 370 MBq(10mCi)后脏器吸收剂量(rads,RAIU25%) 脏器 MIRD ICRP Oak Ridge 损伤剂量和效应 (1975) (1987) (1996) (rads) 甲状腺 13 000.00 13320.00 13000.00 红骨髓 2.60 2.60 3.10 1次600,可再生 卵巢 1.40 1.60 1.80 500-1000,不育 睾丸 0.88 0.99 1.00 500-1000,不育 肝脏 4.80 1.30 3.90 3000,放射性肝炎 胃壁 14.00 17.0 13.0 1500/10天,无损伤 肾脏 - 2.10 1.30 2000,放射性肾炎 心脏壁 - - 2.1 4000分次，放射性心肌病阈值 全身 7.10 - - 100,WBC减少 MIRD . J Nucl Med,1975,16:857-860； ICRP Publications 53.1987,18(1-4) Stabin MG.ORISE Publication,April 30,1996,36,131I所致急性放射性甲状腺炎 由131I引起的急性放射性甲状腺炎(Acute radiation thyroiditis,ART) 是甲状腺暴露于RI后2周内发生的一种急性状态，一般在24周内消失。NCRP第55号报告(1977)：ART的阈剂量约为200Gy,稍微超过这个阈剂量约有5%病人发生甲状腺炎，每超过100Gy, 增加5%病人发生甲状腺炎。我国放射性甲状腺疾病诊断标准（2002）：ART的诊断标准之一是“有射线接触史，甲状腺剂量为200Gy以上 。,37,131I治疗甲亢时，甲状腺的吸收剂量一般都200Gy，小于引起ART的阈剂量，不致于诱发甲亢危象。这对我们理解和掌握131I治疗适应证有实际指导意义。,38,（二）. 131I治疗儿童和青少年甲亢,性腺是对电离辐射高度敏感的器官之一，但电离辐射造成性腺不孕是有阈剂量的。我国GBZ107-2002中提出，急性照射后暂时性不孕的剂量阈值睾丸为15cGy,卵巢为65cGy;永久性不孕的剂量阈值睾丸为3.5Gy,卵巢为2.56.0Gy。 在器官形成以前，胎儿受照射剂量小于5cGy时，电离辐射影响器官形成的作用极小或是不存在。辐射剂量小于一定水平对于胎儿的风险基本为零1。 1Hee-Myung Park.The Thyroid Gland. In:Henkin RE, et al . Nuclear Medicine , 2nd ed.Philadelphia:Mosby,2006,790-819,39,ATA:131I治疗甲亢不会降低病人生育能力,无致癌性,妊娠前使用对后代无不良影响。对20岁以下的甲亢患者,虽有争议,但使用已较普遍1 。在英国,对10岁以上儿童特别是甲状腺大和/或对ATD治疗依从性差者,也用131I治疗2 。,1JAMA,1995,273:8082Raine JE, et al.Practical Endocrinology and Diabete in Children .London: Blackwell Science, 2001,95,40,Read CH Jr等（2004）：对1953年1973年治疗的14-15岁）者，最可能达到早期缓解，应继续ATD治疗。如果ATD治疗3个月后甲状腺激素水平仍然高于正常，且初始TT35.883nmol/L者，很不可能早期缓解，可劝告考虑其它方法治疗1。 1 Pediatrics.2008,121(3):e481-488,42,考虑到131I治疗青少年和儿童甲亢的总例数毕竟还少，多数病人随访的时间也不算很长，根据我国的国情，建议将131I作为二线药物治疗青少年和儿童甲亢。对青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证 者，可作为相对适应证，用131I治疗1、2 。 1中华医学会内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南,2007 2中华内分泌代谢杂志.2007，23(6):481-483,43,例8.赵，女 18岁，甲亢0.5年，用MMI治疗无效。感心慌、手抖、乏力 2000.7.6. P108/min,律齐，甲状腺度大，中等硬度。甲功5项符合甲亢， RAIU: 24h 97.1%, 2000.08.07.131I=35g80Ci/0.9=3.1mCi2001.03.01（+7月）甲功5项正常。2001.07.11.(+11个月）TSH16.5mU/L,用优甲乐50g/d后甲功正常。2005.07.07（+5年，23岁）.顺产1个男婴。2008.01.26.（+7.5年，25岁）顺产第2个男婴，均母乳喂养，生长发育均正常。,例8.赵的2个儿子，左为老大兴达 5 岁，右为老二兴华 2 岁。2009年冬季摄于河北农村老家,例8.赵（右），次子兴华（中），奶奶（左）2009年冬季摄于河北农村老家,例8.赵的长子，2005.07.07.出生，照片为生后100天。,44,例9.1993.12.16.131I治疗前，15岁,例9.1998.09.24.+5年，20岁,例9.的女儿2007.10.14.生后3个月,例9.吴，15岁，甲亢8年，中西药物治疗无效，近2年加重。1993.09.28.父母带领来诊：P 120/mis,眼球突出，甲状腺度大，有血管杂音，心左界增大.TT3554.4ng/dl,TT432g/dl,TSH0.5IU/ml.RAIU 4h 95.9%.1993.12.16.131I=70Ci70g/0.959=5.1mCi1998.09.24.复诊：131I治疗后1年内治愈，3年后亚临床甲减（TSH 23.7IU/ml),用优甲乐（75g 1/d)治疗。2005.10.结婚2007.07.14.正常产一女婴。,45,（ 三）. 131I治疗甲亢对Graves眼病的影响,国外报告,131I治疗甲亢合并突眼尤其是吸烟的甲亢病人后，15%20%病人可能加重原有的甲亢眼病（GO）或新发生GO。NEJM(2009): 吸烟、重度甲亢、TRAb增高和131I治疗后甲减是GO加重或新发生GO的危险因素1。Baltalena等认为2 ,这样的病例不多,而且可以用肾上腺皮质激素预防,131I根治甲亢后有利于甲亢眼病的恢复, 131I适合用于治疗甲亢合并突眼的病人。 1N Engl J Med，2009，360:994-1001 2Eur J Nucl Med,2002,29(Suppl 2):s458-s465,46,RCP2007年1：对于ATD治疗后甲亢复发伴明显眼病需131I治疗甲亢者，可在131I治疗前2-3d开始用泼尼松龙 0.4-0.5mg/kg,连续1个月，以后2个月中逐渐减量至停用。欧洲Graves眶病研究组2008年发表“共识声明”2：对甲亢并活动性GO病人，在131I治疗后1-3d用泼尼松 0.3-0.5mg /kg,以后逐渐减量至3个月左右停用，用1-2个月可能有同样的效果。对甲亢并非活动性GO病人可以只用131I治疗 。美国Thyroid杂志评论：“共识声明”同样适合于北美的医生和病人3 1RCP.RI in the management of benign thyroid disease Clinical guidelines.2007 2Thyroid,2008,18:333-346 3 Thyroid,2008,18:281-282,47,眼球后放疗适用于NOSPECS分级的26级眼征病人。此法疗效比较确切，费用较低，病人对这种治疗耐受较好，国外许多医生用这种方法对大多数病人作第一线治疗1。曲宝林等2:用直线加速器治疗GO 104例，认为眼球后照射可作为严重进行性GO的一线治疗方法.并宜尽早进行放疗。 1 Eur J Nucl Med,2000,27:373-376 2中华内分泌代谢杂志，2001，17：211-212,48,Marquez等1报告：98%病人对眼球后放疗效果满意。Wakelkamp等2研究结果证明眼球后照射治疗GO是安全有效的方法。 1 Radiat Oncol Biol Phys,2001, 51:766-774 2 Ophthalmology 2004;111:1557-1562.,49,例10.2009.04.22.赵,131I治疗前，Graves眼征，甲状腺肿大,例10.2009.08.19.+3个月，Graves眼征明显改善，甲状腺肿大消失,例10.2010.06.09.+14个月，右上眼睑肿胀减轻，Graefe征明显改善,50,（四）. 131I治疗亚临床甲亢亚临床甲亢指的是血清TSH小于参考范围下限，TT4、TT3、FT4和FT3正常的状态，许多病人无症状。对亚临床甲亢的治疗还没有共识的意见 。McDermott等1调查185名ATA会员对亚临床甲亢的处理意见，认为：对GD引起者用ATD、对毒性结节性甲状腺肿引起者用131I治疗。 1Thyroid.2003,13（12）:1133-1139,51,RCP（2007）:考虑131I治疗亚临床甲亢的条件：TSH持续3d.甲状腺显像：甲状腺增大，重量39.2g(触诊估重50g)。2007.09.19.131I=5090Ci/0.9=5.0mCi.2009.04.02(+1.5年)TT3 1.9nmol/L,TT4 83nmol/L,FT3 5.3pmol/L,FT4 12pmol/L,TSH 11.96IU/ml。开始优甲乐50g 1/d.2010.04.22.(+2年7个月，22岁）正常产一男婴，3.3kg, 母乳喂养，生长发育良好。2010.07.10.（生后2.5个月）体重增至6.5kg。,例11.于之子， 2010.04.22.出生时身高50cm,体重3.3kg.此照片拍于2010.07.10.，生后2.5个月，体重6.5kg.,54,131I治疗甲亢疗效评价 131I治疗甲亢效果满意。Cooper 报告， 80%90% 甲亢病人在1次131I(80120Ci/g)治疗后甲功恢复 正常 ( Werner & Ingbars The Thyroid. 8th ed. 2000, 691-708) 。 我国学者对131I治疗共4 167例甲亢随访524年，治 愈共3 758例（90.2%），有效共202例（4.8%）， 无效19例（4.6%）,复发15例（0.4%）,总有效率达 95% 。,55,1991年,解放军307医院随访131I 治疗330年后甲亢431例，治愈81，晚期甲减14.2，复发3.9，无效0.9，总治愈率95.2。1995年,又发表随访131I 治疗233年后甲亢心68例，总有效率97,无复发, 早期甲减4例(5.9%), 晚期甲减5例(7.4%) 1 。白耀等比较ATD131I 和手术治疗甲亢224例的预后,131I 治愈率最高，10年时为892 。 1中华内科杂志.1995,34：591 2中华内科杂志 1995, 34：38,56,全面认识1311治疗甲亢后的甲减问题 1