维甲酸类药物在皮肤科疾病治疗中的应用VIP

临床指导维甲酸类药物在皮肤科疾病治疗中的应用严日方陈连军复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040中图分类号R986文献标识码C文章编号10061533201004015604维甲酸类药物RETINOICACIDS，RAS是一组与维生素A结构相似的化合物，包括维生素A的各种天然及人工合成衍生物，是维持生长和发育必不可少的物质。1960年，德国皮肤病学家STUTTGEN成功地将维甲酸类药物外用于各种角化不良及角化过度性皮肤病治疗。然而，在治疗这些疾病时发现，维甲酸类药物的治疗剂量接近其中毒量，从而严重限制了此类药物的临床应用。为了获取高效、低毒的化学药物，化学家们对维生素A的化学结构进行了改造，至1968年仅ROCHE实验室就开发、筛选了L500余种维生素A结构相关物质，统称为“RETINOIDS”。目前，维甲酸类药物已广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。1作用机制11维甲酸受体近年发现，维甲酸受体属皮质类固醇一甲状腺一维生素D受体族，有维甲酸受体RARS和维甲酸X受体RXRS之分，且均有、P和Y三种亚型。RARS的不同亚型介导不同的生物效应。其中RAR一为最常见的RARS，位于表皮全层、毛囊外根鞘、小汗腺和皮脂腺巾，是维甲酸作用于角质形成细胞的主要靶受体。维甲酸在表皮和毛囊中是主要通过RAR一和RXR这两种受体亚型产生活性的，能直接调节基因转录，参与并调节细胞增殖、分化及炎症过程。12作用机制维甲酸类药物的作用机制包括1调节上皮细胞和其它细胞的生长、分化和修复。维甲酸可通过调节表皮生长因子的丝裂原作用，使表皮细胞DNA合成和有丝分裂指数增加，诱导表皮增生，使颗粒层和棘细胞层增厚。2抑制肿瘤。在体外实验中，维甲酸可抑制恶性黑素瘤细胞的增殖，减少人类髓样白血病细胞无性系的生长。3调节免疫功能。维甲酸类药物具有辅助抗体产生、抑制淋巴细胞增殖、增加郎格汉斯细胞数等免疫调节作用。4抑脂作用。通过动物皮脂腺模型发现，异维甲酸可使基底细胞成熟过程延长，从而使皮脂腺细胞数减少，皮脂合成减少。1565减少黑素。维甲酸类药物能减少黑素体运送至表皮细胞，并可抑制酪氨酸酶活性，从而减少黑素生成。6抗衰老作用。维甲酸类药物能抑制胶原纤维酶活性。7抗炎作用。维甲酸类药物能通过抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，使炎症因子HLADR、ICAM一1和IL一6等表达下降。8其它。维甲酸类药物也具有对糖皮质激素的拮抗作用、对真皮基质合成的影响和促血管生成作用等。2分类维甲酸分子结构可分为三部分，即环结构、多烯侧链和极性终末基团，这三部分有不同基团取代时就会产生生物活性不同的化合物。目前，根据结构不同，维甲酸类药物常分为三代第一代维甲酸类药物系通过改变极性终末基团形成，常见的有全反式维甲酸TRETINOIN、13一顺维甲酸异维甲酸，ISOTRETINOIN和维胺酯VIAMINATE等；第二代维甲酸类药物改变了环结构，如依曲替酯阿维甲酯，ETRETINATE和依曲替酸阿维甲酸，ACITRETIN等；第三代维甲酸类药物由芳香环取代多烯侧链形成，如芳香维甲酸乙酯阿罗神，AROTINOIDETHYLESTER、阿达帕林ADAPALENE和他扎罗汀TAZAROTENE等。3在皮肤科中的临床应用31银屑病维甲酸类药物具有调节表皮增殖，调节T细胞反应，抑制趋化反应，活化单核白细胞作用。此外，还可提高正常皮肤和银屑病皮损处朗格汉斯细胞数量，对自然杀伤细胞具有免疫刺激作用。全身用维甲酸类药物常用于治疗红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、掌跖脓疱病以及难治性寻常型银屑病。目前临床上使用最多的是依曲替酸，其为依曲替酯在体内的活性代谢物，单独使用或联合治疗均能获得较好的疗效。依曲替酸用于治疗慢性斑块型银屑病的初始剂量为05RAGKGD；用于治疗脓疱型银屑病的剂量为10RAGKGD；用于红皮病型银屑病则通常从较J,Q量即025MGKGD开始，然后逐渐加量。数项研究表明，8WK治疗可使5060的慢性斑块型银屑病患者获得50改善，L2WK后PASI评分改善7075。维持治疗612个月后，大部分患者能获得上海医药2010年第31卷第4期满意的疗效。对于泛发性脓疱型银屑病，依曲替酸治疗的有效罱夏为84J。依FH1替酸单用治疗红皮病型银屑病也有不错的疗效。但一般认为，依FH1替酸对银屑病性关节病无效。第三代维甲酸类药物他扎罗汀外用治疗银屑病的疗效很好，其活性代谢产物他扎罗汀酸可选择性地与RARP和RAR一结合，由此发挥抗增生和抗炎作用。一项比较005和01他扎岁汀及005肤轻松软膏治疗银屑病疗效的研究表明，外用01他扎罗汀1WK后即见临床症状改善，而005他扎罗汀需外用4WK才见疗效。但约12WK后，两种浓度的他扎罗汀和肤轻松的疗效已无著差异。在治疗最初4WK内，肤轻松的疗效优于他扎罗汀，但他扎罗汀治疗的复发率低于肤轻松J。另一项比较他扎罗汀和卡泊醇的研究表明，在治疗的前8WK内，他扎罗汀的疗效高于卡泊醇，但12WK后两者疗效即无显著差异。对于寻常型银屑病，推荐使用联合治疗，常用的有维甲酸类药物联合光化学疗法PUVA或紫外线UVB治疗、或配合外用糖皮质激素或卡泊二三醇。联合治疗可提高疗效、缩短疗程，并可减少南药物剂量提高而引起的不良反应。3_2痤疮维甲酸类药物具有调节角质形成细胞分化与增殖、调节黏附分子活化的作用，并能直接作用于角质栓，使其溶解及消失，且还可通过多种炎症因子介导反应直接作用于炎性皮损。异维甲酸用于痤疮的效果最佳，是治疗结节型囊肿型座疮的首选药物。LEHUCHERCEYRAC等在长达9年的研究中对188例患者进行了随访，结果发现异维甲酸对中、重度痤疮效果良好，停药后皮脂水平稳定，复发少。异维甲酸的口服剂量为0510RAGFKGD，分23次服用，34个月为一个疗程。临床上在症状改善后以低剂量维持治疗，可获得较长时间的缓解。维胺脂口服剂量为2550MG次，一日3次。依曲替酸也可用于治疗痤疮，剂量为051MGKGD，但效果较异维甲酸差，且为避免复发，一般总剂量需达到100150MGKG。外用维甲酸类药物如全反式维甲酸是治疗痤疮的最佳制剂，然而药物的局部刺激反应限制了其应用。新一代外用维甲酸类药物制剂在保持功效的同时，减低了刺激性。阿达帕林是一种新的萘甲酸衍生物，能选择性地与细胞核内的RARP和RAR一Y受体结合，亲和力较高，具有溶解粉刺、抗增殖和抗炎的作用，对炎性和非炎性痤疮损害均有良好的治疗作用】，常配制成01凝胶。部分学者认为，采用外用他扎罗汀并在用药30SEC5RAIN后洗去方法治疗痤疮的效果最佳，耐受性最好1O,LLL。33角化性皮肤病维甲酸具有调节细胞分化与增殖、维持上皮正常角上海医药201F年第31卷第4朗临床指导化过程的作用，故可用于治疗角化性皮肤病，如毛发红糠疹、鱼鳞病、毛囊角化症、扁平苔藓和融合性网状乳头瘤病等。34肿瘤及癌前期病变维甲酸能抑制多种恶性肿瘤细胞株的生长并诱导其向正常细胞分化，故可用于治疗多种肿瘤和癌前期病变，如日光性角化、黏膜白斑、皮肤T细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和BOWEN病等疾病。35光老化性疾病【_外用维甲酸可通过促进表皮细胞更新，调节表皮细胞的分化，促进细胞外基质的产生，抑制紫外线诱导的细胞外基质的降解，调节细胞因子和或血管新生，调节黑素细胞功能和抗氧化作等，进而减轻皮肤的光老化。36色素性疾病维甲酸类药物可缩短表皮通过时间”L，对UVB导致的酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白一1的表达具有抑制作用，并可阻断黑素的合成151因此，此类药物可单独或与其它药物联合使用治疗黄褐斑、黑子和炎症后色素沉着，常用制剂为含5氢醌、005维甲酸和1醋酸氢化可的松的KLIGMAN氏溶液。37其它维甲酸还可用于治疗妊娠纹、扁平疣、疣状表皮发育不良和汗管瘤等疾病。4不良反应41系统用药的不良反应411致畸性维甲酸类药物能引起严重的新生儿畸形，具体可表现在中枢神经系统、心血管系统和听力系统，发生率约达30。胚胎毒性表现为死产和流产比例增高。因此，在使用维甲酸类药物治疗前应排除妊娠，育龄期妇女用药应严格避孕。另外，异维甲酸在停药后仍需避孕3个月，维胺脂停药后需避孕半年，依曲替酯酸停药后需避孕2年。412肝毒性维甲酸类药物并不存于肝脏，而是在肝脏中代谢。因此，肝脏是一个潜在的中毒效应器官。某些易感体质的患者用药后会出现肝酶水平升高，但一般在停药后即会好转所以，用药期间要注意随访肝功能。413高脂血症异维甲酸常引起甘油N水平中度升高一般为22545MMOLL，发生率高于15服依曲替酯”718O在使用异维甲酸治疗的最初4WK内，血清胆固醇、低密度脂蛋白胆同醇和极低密度脂蛋白胆同醇水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平降低。随后这些指标趋于平稳，并在停止治疗8WK后逐渐恢复正常。因此，在治疗临床指导前、治疗开始23WK和46WK时需检查血脂水平。当甘油三脂水平45MMOLL时，需连续监测；80MMOLL时，需终止维甲酸类药物治疗，否则将增加发生胰腺炎的危险性。肥胖、酗酒及家族性高脂血症为危险因素1920O服药期间应低脂饮食，减少酒精摄人。414皮肤黏膜毒性维甲酸类药物破坏皮肤屏障，加速水分蒸发，故大部分用药患者会现皮肤和黏膜干燥，并增加其它药物的透皮吸收率。此不良反应具剂量相关性，但呈可逆性。使用润滑剂可改善症状。维甲酸类药物治疗期间也可能引起光敏性，患者应避免过多的日晒，否则可导致皮肤脆性增加。治疗期间还应避免使用脱毛膏、磨削术；激光手术应尽量安排在停药6个月以后。415眼损害服用维甲酸类药物后，患者可能出现睑结膜炎、暗视野下降和干眼等不良反应。416对骨骼及肌肉的影响约16的患者在使用异维甲酸后会出现关节痛和肌痛症状，但使用镇痛药和非甾体类消炎药能有效控制这些症状18C长期大剂量服用异维甲酸可引起骨肥厚，在韧带周围形成新骨。4。2局部外用的不良反应主要表现为轻微的皮肤红斑、脱屑、灼热感和刺痛感，与外用制剂的浓度、剂型、种类和基质等有关，通常出现于开始用药后的1个月内，以后逐渐耐受。在动物试验中，未发现外用维甲酸类药物有致畸性。但各国对在外用维甲酸类药物期间和停药后是否需要避孕仍存在分歧。有报道L2称，某妇女在怀孕最初的13WK内曾使用阿达帕林，结果在第22周检查时发现胎儿出现眼部发育畸形。43药物相互作用维甲酸类药物与维生素A联用易引起维生素A过多综合征；与四环素类抗生素和皮质类同醇联用易引起假性脑瘤，表现为颅内压增高、头痛、头晕和视觉障碍；与甲氨喋呤联用会增加肝毒性。5小结简而言之，维甲酸类药物的应用在皮肤病治疗上开创了一个新时代，在银屑病、痤疮、角化性皮肤病和肿瘤等疾病治疗方面均有较好的疗效。不过，由于此类药物具有致畸性并可引起肝损害和血脂代谢异常等不良反应，临床上应严格掌握适应证，加强对不良反应的监测。参考文献1ELDERJT，FISCHERGJ，ZHANGQY，ELA1RETINOICACIDGENERECEPTOREXPRESSIONINHUMANSKINJJINVESTDERMATOL，1991，9644254332GOLLNICKHBAUERR，BRINDLEVC，ETA1ACITRETINVERSUS158ETRETINATEINPSORIASISCLINICALANDPHARMACOKINETICRESULTSOFAGERMANMNLTICENTERSTUDYLJJJAMACADDERMATOL，1988，1934584693OZAWAA，OHKIDOM，HARUKIY，ETA1TREATMENTOFGENERALIZADPUSTULARPSORIASISAMULTICENTERSTUDYINJAPANLJJJDERMATOL，L999，26311411494MENTERAPHARMACOKINETICSANDSAFETYOFTAZAROTENELJJJAMACADDERMATOL，2000，432PT3131355LEBWOHLM，ASTE，CALLENJP，ETA1ONCEDAILYTAZAROTENEGELVERSUSTWICEDAILYFLUOCINONIDECREAMINTHETREATMENTOFPLAQUEPSORIASISLJJJAMACADDERMATOL，1998，385PT117057116TZUNGTY，WUJC，HSUNJ，ETA1COMPARISONOFTAZAROTENE01GELPLUSPETROLATUMONCEDAILYVERSUSCALCIPOTRIOL0005OINTMENTTWICEDAILYINTHETREATMENTOFPLAQUEPSORIASISLJJACTADERMVENEREOL，2005，8532362397MARTINECRETINOIDTHERAPYFORAENELJJAMJCLINDERMATOL，2005，61113198LEHUCHERCEYRACDWEBERBUISSETMJISOTRETINOINANDACNEINPRACTICEAPROSPECTIVEANALYSISOF188CASESOVER9YEARSLJJDERMATOLOGY，1993，186281829MICHELS，JOMARDA，DEMAREHEZMPHARMACOLOGYOFADAPALENELJJBRJDERMATOL，1998，139SUPPL523710LEYDENJJTOPICALTREATMENTOFAENEVULGARISRETINOIDSANDCUTANEOUSIRRITATIONLJJJAMACADDERMATOL，1998，384S1411SHALITAA，WEISSJS，CHALKERDK，ETA1ACOMPARISONOFTHEEFFICACYANDSAFETYOFADAPALENEGEL01ANDTRETINOINGEL0025INTHETREATMENTOFAENEVULGARISAMUHIEENTERTRIALJJJAMACADDERMATOL，1996，34348248512SORGO，ANTILLEC，KAYAG，ETA1RETINOIDSINCOSMECEUTICALSLJJDERMATOLOGICTHERAPY，2006，19528929613ELIASPMEPIDERMALEFFECTSOFRETINOIDSSUPRAMOLECULAROBSERVATIONSANDELINICALIMPLICATIONSLJJJAMACADDERMATOL，1986，154PT279780914YOSHIMURAK，TSUKAMOTOK，OKAZAKIM，ETA1EFFECTSOFALLTRANSRETINOICACIDONMELANOGENESISINPIGMENTEDSKINEQUIVALENTSANDMONOLAYERCULTUREOFMELANOCYTESLJJJDERMATOLSCI，2001，27SUPPL168一7515ROMEROC，ABERDAME，LARNIERC，ETA1RETINOICACIDASMODULATOROFUVBINDUCEDMELANOCYTEDIFFERENTIATIONINVOLVEMENTOFTHEMELANOGENICENZYMESEXPRESSIONLJJJCELLSCI，1994，107PT411095110316BENKEPJTHEISOTRETINOINLERATOGENSYNDROMELJJJAMA，1984，251F243267326917WINDHORSTDB，NIGRATGENERALCLINICALTOXICOLOGYOFORALRETINOIDSJJAMACADDERMATOL，1982，64PT2SUPP1上海医药2010年第31卷第4期67568218SHALITAAR，CUNNINGHAMWJ，LEYDENJJ，ETA1ISOTRETINOINTREATMENTOFACNEANDRELATEDDISORDERSANUPDATELJJJAMACADDERMATO1，1983，9462963819DIEKENCH，CONNOLLYSMERUPTIVEXANTHOMASASSOCIATEDWITHISOTRETINOINF13CISRETINOICACIDLJJARCHDERMATOL，1980，116895195220GOLLNICKHELEVATEDLEVELSOFTRIGLYCERIDESINPATIENTSWITHSKINDISEASETREATEDWITHORALAROMATICRETINOIDTHESIGNIFICANCEOF临床指导RISKFACTORSAIN0RFANOSCE，BRAUNFALCO0，FARBEREM，ETALEDSRETINOIDSADVANCESINBASICRESEARCHANDTHERAPYLMJNEWYORKSPRINGERVERLAGNEWYORKLNC，198150350521AUTRETE，BERJOTM，JONVILLEBERAAP，ETA1ANOPHTHALMIAANDAGENESISOFOPTICCHIASMAASSOCIATEDWITHADAPALENEGELINEARLYPREGNANCYLJJLANCET，1997，3509074339收稿日期200912一【19他克莫司软膏在皮肤科的应用进展马英陈连军复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040中图分类号R986文献标识码C文章编号10061533201004015905他克莫司TACROLIMUS是从链霉菌产物中提取得到的一种具有免疫调节活性的钙调神经磷酸酶抑制剂，其分子量较环孢素CSA小，但免疫活性是CSA的10100倍。他克莫司最早用于器官移植，后来发现它对多种免疫相关疾病有效，且局部外用较CSA具有更好的透皮性。他克莫司软膏已被批准短期或以长期间歇性给药方案治疗巾、重度特应性皮炎。除此之外，它还被用于其它皮肤科疾病治疗。下面就他克莫司软膏的临床应用进展作一综述。1作用机理淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞，通过抑制早期淋巴细胞相关基因的表达，抑制T淋巴细胞的免疫活性。他克莫司首先与胞内的特异性受体FKBP结合，形成一个FKBP一12复合物，抑制钙调磷酸酶CALCINEURIN的活化，抑制神经钙蛋白去磷酸，阻止激活的T淋巴细胞胞浆中的核因子亚单位转位至细胞核内形成具有转录活性的复合物，干扰基阂转录的主要核凶子NFAT的组装，使细胞因子如IL一2、IL一3、IL一4、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子GMCSF和一肿瘤坏死因子TNF一仅等的转录受到阻遏，由此在细