肿瘤免疫

肿 瘤 免 疫,第二十章,tumor immunity,教学大纲,掌握 肿瘤抗原的分类和特征。熟悉 机体的抗肿瘤免疫应答； 肿瘤的免疫逃逸机制。了解 肿瘤的免疫诊断和治疗。,概 述,一、概念： 1、肿瘤免疫学（tumor immunology） 是研究肿瘤抗原和机体免疫系统与肿瘤发生发展的相互关系，以及 肿瘤免疫学诊断和预防的一门科学。 20世纪初期，科学家们采用同种移植地方法寻找和正式肿瘤抗原的存在，但所用实验动物遗传背景不同，因而无法解释排斥作用的确切机制，导致研究进展缓慢。 20世纪中期，纯系动物研制成功。科学家们利用纯系小鼠移植模型，首次证实了化学致癌剂甲基胆蒽（methylchoanthrene,MCA）诱发小鼠产生的肉瘤可表达肿瘤特异性抗原、巨噬细胞和肿瘤特异性细胞毒性抗体均具有抗肿瘤效应。 20世纪80年代以来，随着分子生物学、分子免疫学和遗传学的迅速发展，人们对肿瘤抗原及其相关基因、机体抗肿瘤免疫效应机制和肿瘤逃逸免疫监视机制等内容有了更深入的认识，并采用基因工程技术，制备了大量可供临床应用的细胞因子和抗体，上述研究成果大大推动了肿瘤免疫学理论的发展，也促进了肿瘤免疫诊断和免疫治疗的应用。,第一节 肿瘤抗原,一、概念： 肿瘤抗原（tumor antigen） 是指细胞癌变过程中出现的新抗原（neoantigen）或过度表达 的抗原物质。 目前，科学家们已在自发性、实验性动物模型和人类肿瘤细胞表面发现了多种肿瘤抗原，二、分类： 分类方法有多种，介绍以下两种。,根据肿瘤抗原特异性，可将其分为两类。1肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA）： 是指肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常组织细胞的新抗原。 此类抗原是通过在纯系动物（遗传背景相同）间进行肿瘤移植后产生移植排斥反应证实的， 故又称之为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen,TSTA） 或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen,TRA）。 上述试验方法敏感性较低，只能检出肿瘤表面免疫原性较强的肿瘤特异性抗原，而无法检出免疫原性较弱的肿瘤抗原。,（一）根据肿瘤抗原特异性分类,2肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）： 是指肿瘤细胞和正常组织细胞均可表达的抗原物质，只是在细胞癌 变时其表达量明显增高。 此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性，胚胎抗原是 其中的典型代表。,（二）根据肿瘤抗原诱发和产生情况分类,1化学或物理因素诱发的肿瘤抗原： 化学致癌剂（如甲基胆蒽、二乙基亚硝酸等）或物理因素（如紫外线、X射线等）可随机诱发某些基因突变而导致肿瘤形成，表达相应的肿瘤抗原。 此类肿瘤抗原具有高度异质性，特异性高而免疫原性弱，即用同一化学致癌剂或物理方法诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部位，其抗原特异性和免疫原性各不相同。 此种特点为该肿瘤的免疫学诊断和治疗带来了极大的困难。但人类很少暴露于这种强烈化学、物理的诱发环境中，因此大多数人类肿瘤抗原不是此种抗原。,2病毒诱发的肿瘤抗原： 某些病毒，尤其是逆转录病毒感染机体后，可将其DNA或RNA整合到宿主细胞基因组DNA中，从而诱导细胞癌变并表达相应突变基因的产物-病毒诱导的肿瘤抗原。 此类肿瘤抗原与理化因素诱发的抗原不同，即有同一种病毒诱发的肿瘤，不论其来源或类型，均表达相同的肿瘤抗原。病毒诱发的肿瘤抗原免疫原性较强，可刺激机体产生免疫应答。 此类肿瘤抗原由病毒基因编码，但又与病毒自身抗原有所区别，因此又称为病毒相关的肿瘤抗原。 目前已知： EB病毒与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关； 人乳头瘤病毒与人宫颈癌的发生有关； 乙型肝炎病毒与原发性肝癌有关； 人嗜T淋巴细胞病毒1与成人T细胞白血病的发生有关。,3自发性肿瘤的抗原： 自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素、发生机制尚未阐明的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此类。 在基因突变产生的自发性肿瘤中，有些与理化因素诱发的肿瘤类似，具有各自独特的肿瘤抗原特异性，彼此间很少或几乎完全没有交叉反应；有些则类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性。,4胚胎抗原（fetal antigen）： 是在胚胎发育阶段由胚胎组织细胞产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或极微量存在；当细胞癌变时，此类抗原可重新合成或大量表达。 胚胎抗原有两种表达方式：分泌方式表达， 如 肝细胞癌变时产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）；膜结合形式表达，此类胚胎抗原疏松地结合在细胞表面，容易脱落， 如 结肠癌细胞产生的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）。 AFP和CEA是人类肿瘤中研究最为深入的两种胚胎抗原。此类抗原曾在胚胎期出现，宿主对之已经形成免疫耐受性，因此不能诱导宿主免疫系统对其产生免疫应答。但胚胎抗原的检测可作为某些肿瘤临床免疫学诊断的指标。,第三节 肿瘤免疫逃逸机制,机体免疫系统能够产生抗肿瘤免疫应答，但是许多肿瘤仍能在机体内进行性生长，这表明肿瘤具有逃避免疫监视和攻击的能力。 此种作用机制相当复杂，涉及肿瘤细胞本身和宿主免疫系统的多个方面，虽有多种学说，但迄今尚无完全令人满意的解释。一、肿瘤细胞自身因素 1肿瘤抗原免疫原性微弱、抗原缺失和抗原调变： 某些肿瘤细胞表达的抗原与体内正常表达的蛋白差异很小、免疫原性微弱，无法诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫应答；有些免疫原性较强的肿瘤细胞可通过抗原调变逃逸免疫杀伤作用。 抗原调变（antigenic modulation）： 是指肿瘤抗原特异性抗体与肿瘤细胞表面相应抗原结合后，肿瘤细胞将其表面抗原-抗体复合物内吞，导致其表面抗原减少或丢失的作用。 肿瘤细胞通过抗原调变可逃避免疫细胞对它的攻击。,2肿瘤细胞的“漏逸”： “漏逸”（sneaking through） 是指由于肿瘤细胞生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，致使宿主免疫系统不能有效清除肿瘤细胞的作用。 “漏逸”的肿瘤细胞通常是免疫原性弱的肿瘤细胞。,3肿瘤细胞表面MHC类分子表达低下或缺失： 某些肿瘤细胞表面MHC-类分子表达缺失或低下，导致抗原提呈功能丧失，不能有效激活CD8+CTL细胞产生抗肿瘤免疫效应。,4肿瘤细胞表面共刺激分子表达低下或缺失： 某些肿瘤细胞虽可表达肿瘤抗原肽-MHC类分子复合物，具有一定免疫原性，可提供T细胞活化第一信号；但其表面B-7等共刺激分子表达低下或缺失，不能为T细胞活化提供第二信号，因此不能对肿瘤细胞产生有效的细胞免疫应答。,5肿瘤细胞抗凋亡和诱导免疫效应细胞凋亡： 肿瘤细胞表面可高表达bcl-2等抗凋亡基因产物而不表达Fas及Fas相关信号分子，从而使其肿瘤细胞能够对抗免疫效应细胞通过表达FasL介导的杀伤作用。 某些肿瘤细胞可表达FasL，而活化的肿瘤特异性T细胞可高表达Fas，二者结合后可通过FasL-Fas途径诱导肿瘤特异性T细胞凋亡。,6肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子： 某些肿瘤细胞可通过分泌TGF-和IL-10等抑制性细胞因子，降低机体抗肿瘤免疫应答能力。,二、宿主自身的因素,1宿主免疫功能状态：宿主免疫功能低下或缺陷时， 肿瘤发生率增高。如患者因病情需要接受大剂量化疗、放疗或免疫抑制剂时，可因机体免疫功能降低而产生肿瘤； 艾滋病患者因免疫缺陷，易发淋巴瘤和Kaposi肉瘤。,2免疫忽视状态： 大部分肿瘤细胞表面的特异性抗原表达低下，虽然体内存在相应肿瘤抗原特异性淋巴细胞，但它们不能有效识别此种表达低下的肿瘤抗原，即处于免疫忽视状态，使肿瘤细胞生长失控。,3免疫细胞和免疫分子保护肿瘤作用： 不是所有的免疫细胞和免疫分子都有抗肿瘤的效应。 研究发现，T细胞介导的免疫应答较强时，具有抗肿瘤效应； 较弱时，则可促进肿瘤生长。 在某些情况下，肿瘤特异性抗体与肿瘤表面抗原结合后，可阻碍特异性T细胞对肿瘤的识别，干扰T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。 这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体 （enhancing antibody）,第四节 肿瘤的免疫诊断和治疗,一、肿瘤的免疫诊断 通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原或其他肿瘤标志物，将有助于肿瘤患者的诊断及其免疫功能状态的评估。 目前最常用的肿瘤免疫诊断方法如下： AFP检测对原发性肝细胞性癌有诊断价值； CEA检测有助于直肠、结肠癌的诊断； CA199有助于胰腺癌的诊断。 除上述血清或其他体液中肿瘤抗原或标志物外，对细胞表面肿瘤标志物的检测也在临床得到应用， 例如 采用单抗免疫组化或流式细胞仪分析对淋巴瘤和白血病细胞表面CD的检测，已用于淋巴瘤、白血病的诊断和组织分型，为治疗提供有价值的线索。 此外，将放射性核素与抗肿瘤单抗结合后，从静脉或腔内注入体内可使放射性核素集中到肿瘤所在部位，借助照相机可以显示清晰的肿瘤影像，此种放射免疫显像法已试用于临床诊断，是一种有较好前景的肿瘤诊断技术。,二、肿瘤的免疫治疗,肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。 免疫疗法只能清除少量扩散的肿瘤细胞，对晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法，与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。 虽然目前已建立了多种免疫治疗方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但临床应用时因受多种因素影响，其疗效并不十分令人满意，尚需进一步提高。 肿瘤治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。 肿瘤的主动免疫治疗制剂主要包括： 活瘤苗、减毒或灭活瘤苗、异构瘤苗、基因修饰瘤苗、抗独特型抗体 瘤苗和分子瘤苗。肿瘤被动免疫治疗方法包括： 抗体导向治疗、过继免疫治疗和细胞因子治疗等。,二、肿瘤的免疫治疗,（二）被动免疫疗法,1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)LAK ; TIL ; CTL 2.抗体导向治疗McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原 等偶联,二、肿瘤的免疫治疗,（三）肿瘤的基因治疗,1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶 细胞内，以达到治疗目的。 2.方法：抑制癌基因表达： 反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表达 导入抑癌基因（RB等） 导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因,肿瘤的基因治疗,导入反义mRNA基因阻止癌基因mRNA的翻译,导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌,二、肿瘤的免疫治疗,（三）肿瘤的基因治疗,增强抗癌药物活性：导入化疗药敏感基因（CaM基因增加对长春 新碱敏感性）导入多药耐药基因于造血干细胞自杀基因治疗（HSV-tK/G