《药物合成酰化反应》PPT课件

第三章酰化反应AcylationReaction,概述,1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素）羟基、胺基等基团的保护，官能团转化,硝苯地平,氟哌啶醇,概述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,第一节酰化反应机理,酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程（强酰化剂如酰卤、酸酐）（2）双分子反应历程（弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）,（3）酰化剂强弱顺序,反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOORRCONH2RCONR2R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,（4）被酰化物的活性,根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：RCH2RNHRORNH2ROH,第二节氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇,1、羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),催化剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成,例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,(4)DCC二环己基碳二亚胺,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）,2、羧酸酯为酰化剂,活性酯的应用（了解）,酸催化和碱催化机理：,2、羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因,2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,3、酸酐为酰化剂,H+催化,Lewis酸催化,碱催化（缚酸剂）:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)；有机碱：吡啶，Et3N,复习题,1、下列化合物按羰基活性大小排序,2、下列化合物按亲核性大小排序,3、酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,3、酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）,3、酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例,3、酸酐为酰化剂混合酸酐的应用羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化,4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例,叔醇的酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),二、酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,第三节氮原子上的酰化反应,比羧酸的反应更容易，应用更广,一脂肪胺的N-酰化,酰化剂种类与强弱顺序：RCOClRCOOCORRCOORRCONHRRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH与RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺,1羧酸为酰化剂,2羧酸酯为酰化剂例,例,3酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,例,4酰氯为酰化剂,5酰胺为酰化剂,例p109,二、芳胺N-酰化,引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应,第四节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮,用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物,(2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,芳杂环立体效应,（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.,复习题,1、缩写CbzCDIDCC2、,2Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）,最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好,3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。,4Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应,目的是要增大碳正离子的活性,影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例,N,N-二甲基甲酰胺,5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,第四节碳原子上的酰化反应,脂肪族碳,二、烯烃的C-酰化,机理,三羰基位C-酰化,1活性亚甲基化合物的C-酰化,吸电子基团,脱乙酰基反应,例子,例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备,2酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）aClaisen反应,影响因素：i）ii),iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的