《肿瘤的放射生物学》PPT课件

肿瘤放射生物学,放射生物学发展简史电离辐射生物效应的基本过程细胞存活曲线放射损伤与修复正常组织的放射反应,肿瘤组织的放射效应肿瘤放射敏感性的预测提高肿瘤放射敏感性的方法X刀治疗颅内肿瘤的放射生物学基础肿瘤的基因治疗与放射治疗,、放射生物学发展简史1895年12月28日伦琴宣布发现了X射线1934年约里奥-居里夫妇发现了人工放射性1896年7月GRUBBE用X射线治疗一例乳腺癌1897年FREUND用X射线治愈了一例良性发痣1899年公布了第一例用放射治疗治愈的病人,1906年Bergorine和Tribondeau在研究放射线对睾丸的效应时提出有关细胞、组织放射敏感性的一条定律：细胞和组织的放射敏感性与其分裂活动成正比，而与其分化程度成反比。1953年HOWARD和PELC使用放射自显影技术揭示了细胞生活周期各时相，开辟了细胞生物学的一个新领域。,1956年Puck和Marcus首次报道了哺乳动物受照射后细胞集落计数的实验研究结果，确定了放射剂量与细胞存活的关系。70年代至80年代Withershr等学者系统提出了放射治疗中需要考虑的生物因素即（4R）：细胞放射损伤的再修复（repair)肿瘤组织的再增殖(repreduction)肿瘤乏氧细胞的再氧合(reoxygenation)肿瘤细胞的再分布(redistrabution),1994年联合国原子放射效应科学委员会确认了低水平放射可诱导适应性反应的事实结论：临床放射生物学是肿瘤放射治疗、放射损伤防治和医护人员放射防护标准的基础,二、电离辐射生物效应的基本过程电离辐射种类及其与物质的相互作用电离辐射：是指能引起被作用物质电离的放射线。可分为电磁辐射和粒子辐射电磁辐射：X射线和射线都是电磁辐射均由光子组成，X射线是从核外产生的，而射线是从核内产生的。主要通过光电效应、康普顿效应和电子对产生等三种方式将能量转移给被碰撞的物质。,粒子辐射：是一些组成物质的基本粒子，或者由这些基本粒子构成的原子核，这些粒子具有运动能量和静止质量。包括：粒子、粒子、质子、中子、负介子和带电重离子等。,粒子：粒子质量大，运动较慢，短距离引起较多电离。粒子或电子：质量小，带负电荷在介质中容易被介质原子的轨道电子所偏转，形成曲折的径迹，其实际穿透的深度小于其径迹的长度。在其径迹的末端，由于能量逐渐降低，速度减慢，与介质原子作用概率加大，故电离密度增高。高能电子主要在组织深部产生电离作用。,中子：是质量为1.009质子质量单位不带电的粒子，属高传能线密度射线。中子穿透力较大，与介质原子核碰撞时，将其能量传递出来。中子与物质的相互作用可分为散射和核反应两大类。散射：中子与被照射物质原子核的性质不变。有三种方式：弹性散射、非弹性散射、去弹性散射。核反应：中子与介质原子核的性质都发生了变化。过程：俘获、散裂。,负介子：介子的大小介与电子和质子之间。介子可以带正电、负电或不带电。调节负介子的入射能量，可控制其入射深度，以适合肿瘤的治疗。由于负介子具有特定的吸收方式，对正常组织损伤效应小，给放射治疗肿瘤提供最大治疗增益。重离子：带电重离子是指某些原子被剥去外围电子后，形成带正电荷的原子核。,在深度-剂量曲线上，重离子入射坪区其吸收剂量保持相对恒定，坪区的长度决定于入射离子的能量，靠近射程的末端，吸收剂量急剧升高，形成布喇格峰，随着重离子原子序数的增加，布喇格峰变的越来越窄，同时峰的高度也增加，峰对坪剂量比增加。这样有利于放射治疗时将肿瘤设定在剂量高的不喇格峰区内，达到对肿瘤的最大杀伤效果，而对正常组织产生较小的损害。,电离和激发电离作用：是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的原初过程。激发作用：当电离辐射与组织分子相互作用，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可使电子跃迁到较高级的轨道上，使分子处于激发状态，这一过程称为激发作用。水的电离和激发：电离辐射作用于机体生物大分子的同时，也作用于机体的水分子。电离辐射作用于水分子而产生的活性产物又可进一步影响生物大分子。,传能线密度与相对生物效应传能线密度（LET）：是指次级粒子径迹单位长度上的能量转换，表明物质对具有一定电荷和一定速度的带电粒子的组织本领，也即带电粒子传给其径迹物质上的能量，用千电子伏特/微米表示。辐射生物效应大小与LET值有重要关系。一般情况下，射线LET值愈大在相同的吸收剂量下其生物效应愈大。LET与电离密度成正比，高LET射线的电离密度大，低LET射线的电离密度较小。电离密度：是指单位长度径迹上形成的离子数。,相对生物效应（RBE）RBE定义为：X射线引起某以生物效应所需要剂量与所观察的辐射引起同一生物效应所需要剂量的比值。影响因素：辐射品质、辐射剂量、分次照射的次数、剂量率和照射时有氧与否等。,LET和RBE的局限性LET只考虑了沿着带电离子径迹进行能量传递，对其他影响微观空间能量分布的因素还考虑的不够。RBE是个相对量，将放射生物效应的严重程度实际上并未能完全恰当的表现出来。,LET与RBE的关系RBE的变化是LET的函数。当LET增加时，RBE也缓慢增加，在LET小于10KEV/UM时情况基本如此。当LET到达100KEV/UM时RBE达到最大值。如果LET继续增加，RBE值反而下降，表明过多的射线能量并不能用于引起生物效应上而是被浪费了。,自由基与放射损伤自由基的概念：指能独立存在的，含一个或一个以上不配对电子的任何原子、分子、离子、或原子团。具有很高的反应活性，具有不稳定性，具有顺磁性等。活性氧：指氧的某些代谢产物和一些反应的含氧产物。分为：氧的单电子还原物氧的双电子还原物H2O2烷烃过氧化物ROOH及其裂解产物RO.、ROO.处于激发态的氧，单线态氧和羟基化合物。主要类型：超氧阴离子、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（HO.）,自由基对生物分子的作用自由基化学反应的主要类型：抽氢反应：自由基可从有机分子的C-H键中抽取氢原子，形成有机自由基加成反应：自由基可在烯键或芳香环中心加成，形成有机自由基。电子俘获反应：E-水合被有机分子俘获引起后者的损伤，引起二硫键断裂。歧化反应；还原反应；氧化反应。,自由基对DNA的损伤.OH和H.通过加成反应造成DNA链中嘧啶和嘌呤碱的损伤.OH和H.与核酸碱基的加成反应是电离辐射间接作用引起DNA碱基损伤的主要原因亦可与DNA分子中的戊糖作用，抽取氢原子，随之迅速氧化，形成氧自由基。进一步分解使糖磷酸键断裂，碱基释放。,总之自由基对DNA作用后果主要有三类：即单双链断裂、无嘌呤无嘧啶位点和产生环胞和嘧啶衍生物。,自由基对脂类过氧化作用与生物膜的损伤细胞中包括细胞膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜、核膜等在内的多种膜结构统称为生物膜。生物膜作用：为细胞提供了生存空间，也是细胞从事物质转运、能量转换、信息传递与识别等具体生命活动的结构基础。,脂质过氧化作用引起生物膜损伤的机制：膜质改变导致膜功能改变和膜酶损伤脂质过氧化过程中形成的活性氧对酶和其他细胞成分的损伤；脂氢过氧化产物，特别是醛类过氧化物的分解产物对细胞及其成分的毒性效应,抗氧化酶系和其他抗氧化物质哺乳动物有一系列抗氧化抵御自由基损伤的功能。参与这功能的物质包括抗氧化酶类、脂溶性抗氧化剂、小分子抗氧化剂和蛋白性抗氧化剂等。抗氧化酶类：清除自由基的酶类统称为抗氧化剂目前已知的有分解H2O2的过氧化氢酶与过氧化物酶，催化超氧阴离子的超氧化物歧化酶，清除羟基过氧化物的谷光甘肽转硫酶。,脂溶性抗氧化剂：主要有：维生素E、类胡萝卜素和泛醌。小分子抗氧化剂：包括：维生素C和谷胱甘肽。蛋白性抗氧化剂：铜蓝蛋白是人血浆的含铜蛋白是细胞液中重要的抗氧化剂之一。当机体受到电离辐射而自由基和活性氧增加时，上述各抗氧化剂能形成的抗氧化防御系统可迅速动员起来，发挥各自的清除活性氧和自由基作用，防止其对细胞的损伤。,直接作用与间接作用直接作用：电离辐射的能量直接沉积于生物大分子上引起生物大分子的电离和激发，破坏机体的核酸蛋白质和酶等具有生命功能的物质这种直接由射线造成的生物大分子损伤效应称为直接作用。,间接作用：电离辐射首先直接作用于水，使水分子产生一系列原发辐射分解产物，然后通过水的辐射分解产物再作用于生物大分子，引起后者的物理和化学物理和化学变化，这种作用称为间接作用。在电离辐射的间接作用时，其辐射能量沉积于水分子，而生物效应却发生在生物大分子上。机体的多数细胞含水量很高，故间接放射生物效应对生物大分子的损伤具有重要意义。,在活动机体放射损伤的发生中两种作用经常是同时存在的并且相辅相成。对于放射杀灭细胞，抑制和称，诱发染色体畸变等效应，一般在多数情况下间接作用和直接作用具有大致同等的重要性。,氧效应与氧增比氧效应：受照射的生物系统或分子的放射效应遂介质中氧浓度的增加而增加，这种现象称为阳效应。氧效应在放射生物学和放射肿瘤治疗中是一个重要问题。生物大分子、细菌、细胞包括肿瘤细胞都存在氧效应。肿瘤细胞在有氧条件下照射后，其细胞存活曲线斜率显著增大，表明有氧是放敏感性明显增高。在一定生物效应水平上所需要的照射剂量不同，有氧是引起相同效应的剂量要低于无氧时的剂量。,氧增强比（OER）：是指缺氧条件下，引起一定效应所需放射剂量与有氧条件下引起同样效应所需放射剂量的比值，常用以衡量氧效应的大小。实验证明，氧是目前为止最强的放射增敏剂。OER值大于1。氧对低LET放射生物效应影响较大，有氧条件下，放射损伤严重，反之损伤轻。,氧浓度对氧效应的影响：氧浓度与放射敏感度之间，并不存在剂量效应的线形关系。照射时间对氧效应的影响：氧引如的时间对放射效应有较大影响，照射前引入氧，表现出氧效应，而照射后引入氧则无效,值得注意的是：极度乏氧细胞的氧份额65CG,其小肠放射综合征达25%-50%.,结肠,直肠2.5%-155的患者可有显著的结直肠症状.患者接受放疗数天,数周后,可出现里急后重,粘液血便,腹泻,便秘及肛管疼痛等症状,放疗后数月或数年可因肠壁血管损伤引起广泛粘膜溃疡,肠腔狭窄,出血甚至肠穿孔,坏死等.,治疗:目前无特效的治疗,主要是对症处理使用镇静剂肛管内应用麻痹性膏剂以舒缓肠痉挛应用胆酸结合树脂治疗腹泻里急后重者可试用氢化可地松,氢氧化铝直肠乳剂及抗生素等灌肠治疗对慢性放射性直肠炎的出血可用止血药,局部烧灼,激光等治疗.,(四)睾丸,卵巢精原细胞瘤对放射线敏感,睾丸照射1.06GY就有可能发生不育,照射30GY后几个月才能开始产生精子.放射时尽量保护睾丸卵巢照射1.5-2.0GY月经可受抑制,2-3GY就有可能发生不孕30GY左右可使卵巢功能完全停止.对于年轻,需生育的妇女应尽可能注意保护卵巢.,晚反应组织受照射后的表现无再增殖能力,仅有修复功能的一类组织如脊髓,肾,肺,肝,皮肤,骨,纤维脉管系统等均属晚反应组织.,肺照射后肺损伤的早期反应是渗出,大约发生在1个月左右.全身照射时发生放射性肺炎的阈值大约为7.5GY，发生5%放射性肺炎的剂量约为9.5GY。全肺照射20GY即可产生肺损害，肺癌放疗时，肺局部放射反应是不可避免的，若范围局限则无明显症状。,放射性肺炎分急性和慢性急性：发生在治疗后3周，4-6周达高峰，2-3月消退。常见症状：刺激性干咳，可能有低热、盗汗及呼吸困难。重者突然高热，胸痛、紫绀及气急等。治疗主要是：大量皮质激素、抗生素和吸氧等。,慢性：因肺纤维化造成，常于治疗后2-3月出现可持续多年表现：持续性、刺激性干咳及肺功能减退治疗：主要是消炎、止咳及大剂量抗生素、皮质激素、维生素支持治疗，重症者加吸氧等措施。,原则：肺局部放疗时，应尽量减少正常肺的损伤，全肺照射时使用剂量不应超过15GY（常规分割），当疗程延长，减少每次剂量，则总剂量以不超过25GY/3-4周为宜。,脊髓、脑在放疗后数月到数年内可发生放射性脊髓炎，一般在常规分割照射时很少发生放射性脊髓炎，但剂量过高或每次剂量偏大，多次放疗则易发生。症状：早期可在放疗数月后出现一侧或双侧肢体的感觉异常，低头时颈有触电样感觉即Lhermitte征，多数可自愈，少数以后可发展为典型的脊髓半切综合征:一侧痛温觉障碍和对侧运动障碍，双侧痛温觉障碍，单侧运动障碍。也可发展为脊髓横贯性损伤或梗死，表现为截瘫、,放射性脑损伤放疗后数周到3-4月出现表现：嗜睡、头晕、有时低热。可不做治疗轻者2周可自愈，需与脑肿瘤复发鉴别。全脑照射20GY可出现厌甜食或咸食等食欲改变。当脑受较高剂量45GY大面积照射时，有惊恐、焦虑、烦躁不安、头痛、失眠等,早发性延迟反应:有嗜睡头晕晚发性延迟反应:有逐渐加重的嗜睡记忆力减退颅神经麻痹及头痛恶心呕吐等。严重的神经机能紊乱表现为供济失调，肌张力增加，肢体震颤等椎体外系症状。,放射性脊髓脑病治疗主要是:用大剂量皮质激素、维生素C和维生素B、能量合剂和脱水剂必要时手术探查，切除坏死病灶或减压,肝肝脏的耐受剂量与受照的肝体积有关，照射野小于正常肝体积的25%，放射剂量可达60GY，照射野占正常体积的25%-50%放射剂量可达45GY-50GY；照射野大于正常肝体积的50%及全肝照射不宜超过30GY-35GY。,若全肝照射大于30GY则有可能发生放射性肝炎出现肝肿大、腹水、黄疸及肝功能衰竭治疗：卧床休息、高热量低脂肪饮食及中药保肝治疗。,肾肾的耐受量较低，常规全肾照射20GY，5年内有1%-5%的患者发生放射性肾炎，照射25GY可有50%的患者发生。双侧全肾照射17-18GY/3.5周未见肾功能损伤，因此全肾照射不要超过20GY或减小每次剂量，总量可达25GY/3-4周，不得以时最好用铅快挡部分肾。,急性放射性肾炎，常发生在放疗后6-8周，表现：蛋白尿、高血压、贫血和心脏肥大等症状。治疗：同肾小球肾炎，必要时用人工肾以度过急性期，部分患者可发展为慢性肾炎、肾萎缩及肾功能衰竭。,血管系统放射线对血管系统的直接效应分为三期：急性期：血管扩张及渗透性改变中间期：主要是射线对内皮细胞的效应后期：大血管壁的改变,常规分割时正常组织的放射耐变量常规放射治疗方案：每周5次，每次2GY，每天1次局部照射不同剂量后正常组织的损伤情况：（1）吸收剂量10-20GY范围，卵巢、睾丸生殖机能明显受抑制，局部骨髓照射后不能再生。受照射10GY的宫内胎儿出现晶体混浊、进行性白内障甚至死亡，20GY生长中的骨与软骨完全停止生长。,（2）照射20-45GY，整个消化系统，大部分或全部胃、小肠、结肠受照射会发生轻度损伤。双侧肾、全肺照射25GY以上既有一定比例的患者发生放射性肾炎及放射性肺炎，全肝照射40GY以上出现一定比例的放射性肝炎全心照射40GY以上，有心机损伤的可能。甲状腺、垂体受此剂量照射后会出现功能低下，生长中肌肉、淋巴结可以萎缩,（3）照射50-70GY剂量范围：皮肤、口腔粘膜、食管、直肠、唾液腺、前列腺、膀胱有1%-55发生严重并发症，成熟的骨和软骨、中枢神经系统、脊髓、眼、耳和肾上腺等器官可发生一定比例的损伤，发生率约205-50%。（4）高耐受的组织器官，照射达75GY以上而不发生严重并发症的器官有：输尿管、子宫、成人肌肉、乳腺、胆道、关节软骨及周围神经等。,五肿瘤组织的放射效应肿瘤增殖动力学肿瘤的生物学特征决定了其增殖动力学特点。由最初的不均匀性生长期、指数生长期到生长缓慢期。从临床前期发展到临床可发现的肿瘤即1CM3大小，重量1G左右，含109细胞，期间须经30次左右倍增。,潜在倍增时间：指肿瘤细胞在存在丢失因子情况下，其体积增加一倍的时间，而潜在倍增时间则指在假定丢失因子不存在的情况下，肿瘤体积增加一倍的时间。S期细胞比例（SPF）：S期细胞代表细胞增殖活性，虽S期细胞对放射相对抗拒，但若SPF值高，其整体放射敏感性高,肿瘤放疗后的形态学改变肿瘤放疗后病理形态学改变主要表现为瘤细胞的退形性改变及间质反应两方面影响放疗后形态学改变的因素：,1、治疗方式2、治疗剂量3、放疗后的时间4、肿瘤的组织学类型5、肿瘤大小6、肿瘤的分化程度7、发生部位与供血,六肿瘤放射敏感性的预测肿瘤放射敏感性是放射治疗中应考虑的第5个“R”理想的预测方法应达到的要求：1与肿瘤控制有特异关系2检测时间短3相对样本总体误差较小4对常规