《老年人的临床用药》PPT课件

1,老年人的临床用药,上海交通大学医学院附属新华医院唐跃年,2,随着社会经济、科学技术和医药卫生事业的发展以及人民生活水平普遍提高，人口出生率连年下降，人类的寿命逐渐延长。我国人口平均寿命已从解放前的三十五岁延长到现在的近七十岁。因此，人口老龄化问题显得越来越突出，人们对老年医学的研究也越来越重视。,3,老年人的定义65岁以上为老年由于遗传因素、生活环境的差异，每个人的年龄大小与其实际的生理衰老程度并不一致，因此65岁只是人为的定义。,4,老年人患有许多慢性疾病，自然比任何其他年岁的人使用更多的药；老年人各脏器的生理储备能力减弱，由于药物和急、慢性疾病的影响进一步增加了压力，往往呈相加状态；老年人肝肾功能衰退，更要重视各种药物之间的药效学、药代动力学、药毒学的改变以及药物之间的相互作用。,安全和有效的药物疗法是临床老年病学中最大的课题,5,医务工作者必须充分了解老年人的生理、生化功能的特征性变化，衰老与疾病对药物处置的影响和机体对药物的效应、敏感性和耐受性发生改变等特点，才能制定出合理的用药方案，减少不良反应。,6,第一节老年人生理、生化功能的特点,7,人体在进入成年以后，随着年龄的增加，许多组织器官开始退化，器官的贮备能力和对内环境的调节能力减弱，生理、生化功能也会逐年减退。虽然在不同组织，不同个体及不同年龄会有一定差异，但从总体上讲，伴随增龄而出现的衰老过程是人所共识的。衰老，现在认为可能是调节机制的障碍，主要涉及神经、内分泌及免疫系统等功能的改变而导致调节障碍。,8,一、神经系统功能的改变,老年人脑的神经元数逐年减少。有人报告，50岁以后，人的脑神经细胞数每年以1%的速度减少。照此推算，70岁时，脑细胞总数中的20%将退化、消失。但由于人脑细胞有足够的贮备，其数量远超过一生中所能利用的数量，且脑细胞退化、死亡多的脑区，会有相应的树突增生增加，因而在一般情况下可保持正常功能。,9,老年人脑的重量也会随着增龄而逐渐减少。30岁时人脑平均重量约为1400克，60岁后明显减少，70岁时约减少5%，80岁时将减少10%，90岁时将减少20%。脑萎缩最明显的部位是大脑和小脑，其次是黑质和蓝斑核。细胞数减少及密度的下降是脑重量减少的重要原因。,10,不同部位的脑萎缩将影响相应脑区的功能。例如，黑质退化、萎缩将影响肌紧张的调节和骨骼肌的协调运动，是老年人易患帕金森病的重要原因。蓝斑核与睡眠调节有密切关系，此处受累使快动眼睡眠时相缩短。,11,老年人脑循环会伴随增龄出现明显变化。脑血管阻力增加，大脑血流量下降，大脑耗氧量减少，代谢率明显降低。这不仅表现在脑本身功能的减退，也将由于脑在机体其它器官功能调节中的特殊作用而影响其它各系统、各器官的功能。,12,老年人神经传导速度减慢，女性比男性更明显。因此，老年患者会出现整体反射迟钝，对内环境及生理、生化功能调节能力下降。老年人对外界环境变化的调节与适应能力明显比年轻人差。老年人高温中暑的死亡率高，7080岁组的中暑死亡率为万分之八，而90100岁组死亡率则是万分之八十。老年人的记忆力、视觉、听觉、嗅觉等也较年轻人差。,13,二、内分泌系统功能的改变,老年人内分泌系统的功能也出现一定的变化，尤以女性更年期后卵巢退化，雌激素大幅度减少最为明显。而维持生命的垂体肾上腺系统，垂体甲状腺系统基本保持正常，只是敏感性有所改变。,14,例如，老年人对生长素及促甲状腺激素刺激所致的反应减弱，可能由于激素受体的数目减少而导致反应性减弱。动物实验也得到类似结果。有实验表明，老龄鼠细胞内雄激素受体和糖皮质激素受体等数目均随细胞老化而减少，反应性下降。,15,老年人糖皮质激素对葡萄糖转运与代谢的抑制作用比青壮年低约35倍。老年人对葡萄糖代谢能力的下降，也可能与胰岛素分泌量减少有关。许多药物，如噻嗪类利尿药、糖皮质激素等均可影响血糖水平。老年人血糖升高时，在进行药物治疗前应认真分析其原因，制定合理治疗方案。,16,过去一直认为老年人甲状腺有相当的贮备功能而不至于出现甲状腺功能低下。近年许多国家通过对促甲状腺素（TSH）测定发现老年甲状腺功能减退者并不少见。英国发病率为1.7%，女性多于男性；挪威老年男、女发病率分别为1.8%和3.5%；美国竞有高达5.9%和14.4%的报道。我国目前尚无类似报道。,17,老年甲状腺功能低下可能与自身免疫有关，因患者甲状腺抗体阳性，多伴发高脂血症，且易发生缺血性心脏病。,18,三、心血管系统功能的改变,老年人心脏的脂肪与结缔组织增加，脂褐素含量增加，胶原样变与淀粉样变增多。瓣膜增厚、硬化，心脏充盈受限，特别是在运动时表现更为明显。,19,最突出的功能变化是心排出量随增龄而逐渐减少。无论在运动或静息状态老年人的心排出量均比年轻人低。成年后，每增加一岁，心排出量减少1%，心指数约减少0.8%。65岁的老人心排出量仅为25岁青年人的60%70%。老年人心外神经对心脏的影响减弱，心室舒张期及射血期均延长。,20,老年人血管的变化特别是动脉的变化更明显。主要是由于血管长期受到进行性磨损、撕裂、钙沉积、血管胶原纤维交联等使血管弹性减弱，外周阻力增加，导致心脏射血阻力增加，射血时间延长。此外，心排出量的减少会影响到其它器官的血液灌注，尤以肾脏和肝脏血流量减少显著，从而影响肝、肾对药物的转化和消除。脑血流量和冠脉血流量也有相应减少。,21,老年人血压随年龄增长而上升，运动时收缩压上升尤为明显，血压恢复正常也较年轻人慢。老年人血管压力感受器敏感性下降，反射调节能力减低。因此，老年人易出现体位性低血压症，在体温升高，血容量减少时（如脱水、失血、使用强效利尿剂等）尤为多见。,22,四、肾脏功能的改变,老年人肾功能改变主要是肾组织进行性萎缩，重量减轻，肾血流量减少，肌酐清除率下降。3040岁肾脏重量约为270克，70岁和80岁分别为230克和190克。这些改变与肾血管改变及肾单位萎缩、数量减少有关，如肾小球表面积减少，近曲小管长度及容量下降等。,23,80岁时肾小球功能损失可达30%。老年人肾小球角质化增多，由年轻人的1%上升到10%。肾血流量随年龄增长而进行性下降，40岁以后每增加10岁，肾血流量约减少10%。肾小球滤过率也随年龄增长而降低，40岁后每年以1%的速度减少。,24,因此，老年人应用以原型从肾脏排出的药物如依他尼酸、呋塞米、布美他尼、噻嗪类利尿药、地高辛、氨基糖苷类抗生素等应根据年龄和肾功状况等适当减量，以避免毒性反应。,25,老年人肾小管再吸收功能也因年龄老化而减低。老年人血浆肾素浓度与活性比年轻人下降30%50%左右，醛固酮也相应减少。此外，由于老年人的视上核与视旁核增生变大，抗利尿激素(ADH)分泌过多，但远曲小管与集合管对ADH的反应性却减弱。,26,27,五、免疫系统功能的改变,胸腺作为中枢性免疫器官，合成、分泌胸腺激素，促进T淋巴细胞分化为各种不同功能的T细胞亚群，因而在免疫系统中具有举足轻重的作用。在性成熟后，胸腺开始退化，血清胸腺素的水平和胸腺依赖性免疫反应也逐年下降。,28,老年人外周血中T细胞总数和效应T细胞数降至青年人的70%，对T细胞有丝分裂原如植物血凝素和刀豆素等的反应性下降，淋巴细胞转化率降低，细胞毒T细胞（Tc）作用减退，T细胞成熟速度减慢，T细胞合成IL-2的能力及对IL-2的反应下降，Ts细胞数量及功能异常。T/B细胞比例失调。B细胞变化不明显，但亚型有一定改变，功能减低，应答能力下降。老年人的TH及Ts数量减少并且功能缺陷，T细胞调控网络失去平衡。,29,此外，老年人血清中自身抗体增高，如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体，抗丙种球蛋白抗体及癌胚抗原等滴度都随增龄而增高。因此，老年人患免疫缺陷性疾病，如肿瘤等的机会比年轻人多。,30,六、呼吸系统功能的改变,从30岁左右开始，呼吸系统的功能会随着年龄的增长而渐渐衰退，60岁后这种变化更为明显。吸烟及大气污染会加重这种变化。,31,老年人肺组织弹性下降、顺应性降低、呼吸肌肌力下降、肋软骨钙化、胸廓顺应性下降、椎骨骨质疏松、椎骨间隙变小等使肺功能减退。老年人肺活量减少，功能残气量增加。70岁时肺活量为青年人的75%，而功能残气量却增加了50%。,32,老年人由于肺部毛细血管网减少，心排出量减少致肺血流量减少及通气/血流比的改变等致使肺部气体弥散量随年龄增长而降低。60岁以后，年龄增加一岁动脉血氧分压减少133.322Pa。CO2分压改变不明显，但老年人对CO2的敏感性下降。,33,七、消化系统功能的改变,老年人随着年龄的增长，胃粘膜萎缩，皱壁变浅，绒毛变短，上皮及腺体萎缩，主细胞、壁细胞和粘液颈细胞数减少。70岁以上的老年人这些细胞的数量仅为40岁以下青壮年的一半。,34,老年人神经节细胞进行性减少，对胃肠道及食管平滑肌支配异常致使蠕动减弱。胃肠道运动及分泌功能失调易致功能性疾病。如老年人排便困难，排便反射减弱，易发生习惯性便秘。肛门括约肌张力下降，有时可引起便失禁。,35,伴随增龄，心排出量减少，也会导致胃肠道和肝脏血流量减少。80岁以上老年人胃肠道血流量减少达60%。肝血流从25岁起每增加一岁要减少0.05%1.5%，照此计算65岁的老年人肝血流量仅为25岁时的40%45%，但由于肝功能的强大贮备和代偿功能，肝功能不至明显改变。,36,肝脏重量也从50岁后开始下降。2024岁时肝脏重量平均1200克，而71岁时仅为740克。有研究表明，随年龄增长，肝微粒体代谢酶活性降低，对某些药物的代谢能力降低，易致不良反应。因此，老年人用药应特别注意。,37,八、脂肪组织与非脂肪组织的变化,一般来讲，随着年龄增长，脂肪组织在体重中所占的百分比增加而非脂肪组织如肌肉、体液等的百分比减少。50岁以后尤为明显，女性比男性变化更显著。研究表明，男性25岁与75岁组成成分有显著差异，脂肪组织分别为14%与30%，水分分别为61%与53%，细胞固体成分分别为19%与12%，骨与无机盐分别为6%与5%。这些改变会影响许多药物在体内的分布容积。,38,第二节老年人药代动力学,39,一、药物吸收,药物进入体内最常用的给药途径是口服。水溶性药物经被动扩散或主动转运而吸收，脂溶性药物则经被动转运而吸收。大多数口服药物的剂型为片剂或胶囊，其剂型崩解速度及溶出度会影响药物的吸收。,40,老年人随着年龄的增加而发生的胃肠道功能的变化也会影响药物吸收的速度和程度。概括起来主要有以下几方面的变化：（一）胃酸缺乏(二）胃排空速度减慢（三）胃肠及肝脏血流量减少（四）胃肠道内液体量减少,41,（一）胃酸缺乏,老年人胃壁细胞功能减退，胃酸分泌减少，导致胃液的pH值升高。一些口服剂型的崩解速度延缓，溶出度降低。弱酸性药物如苯巴比妥等的解离度增加而使吸收减少。而对胃酸不稳定的药物则吸收可能增加。,42,(二）胃排空速度减慢,大多数药物在小肠吸收，老年人胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，达峰时间延迟，峰浓度下降。这主要见于固体剂型，液体剂型药物不受此影响。如左旋多巴，在胃内停留时间延长,可使有效吸收减少。在近端小肠吸收的药物，胃排空减慢，可使吸收增加。,43,（三）胃肠及肝脏血流量减少,主要由于心排出量减少而使胃肠道和肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减少。如有心功能不全将会使这一影响更加明显。心功不全时将明显影响地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪等的吸收。相反有首过消除效应的药物如普萘洛尔，可因肝血流量的减少而减轻首关效应，使血浆浓度升高而易发生不良反应。,44,（四）胃肠道内液体量减少,老年人消化液分泌减少使不易溶解的药物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨苄西林等的吸收减慢。,45,老年人虽存在上述一些变化，但在一些药物的药代学研究中并未发现老年人与年轻人在药物吸收方面有显著差异。如对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、劳拉西泮等的吸收无显著年龄差异。这可能是由于虽然吸收确有减少，但老龄同时伴有的肝、肾功能减低至药物排泄速度减慢，以致血药浓度变化不大。,46,此外，老年人患病的多样性，多类药物同时应用的机会比年轻人多得多，联合用药也会影响药物的吸收，如轻泻剂或抗酸药可以减少其他药物的溶解和吸收。,47,二、药物分布,药物分布到靶部位是发挥作用的前提，许多因素可影响药物在体内的分布。其中器官血流量、机体构成成分、体液pH、血浆蛋白结合及组织对药物的结合力等因素由于年龄的变化而有不同的改变，从而影响药物在体内的分布。,48,（一）机体构成成分的变化,从2080岁间人体总水量的绝对值及所占百分比均减少约15%，更重要的是从1560岁间，有代谢活性的组织逐渐被脂肪所取代，人体脂肪由18%增至36%（男性）或33%48%（女性）。因此，脂溶性药物在老年人更易分布至周围脂肪内，使分布容积增大；水溶性药物则更集中于中央室，使分布容积减小。,49,（二）血浆蛋白结合,药物进入血循环后，不同程度地与血浆蛋白结合，血浆蛋白的结合取决于血浆蛋白的含量和药物与血浆蛋白的亲和力。与药物结合的血浆蛋白质主要是白蛋白（HSA），1酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白（LIPO）。HSA主要与酸性和中性药物结合，AGP和LIPO主要与碱性药物结合，药物与血浆蛋白的结合是疏松的和可逆的，结合与游离之间呈动态平衡。,50,只有游离型的药物才能跨膜转运至靶组织发挥作用。老年人血浆蛋白随年龄增长而减少，蛋白结合力也往往减弱。因此，游离药物浓度也往往升高，加之表观分布容积增加，作用增强，易出现不良反应。,51,老年人在应用华法林后，游离药物浓度明显高于年轻人即与此有关。所以老年人应用华法林时剂量应适量减少以避免因游离血浆药物浓度过高所致的不良反应。其它由于蛋白结合少而至游离血药浓度增高而易出现不良反应的药物还有保泰松、苯妥英钠、哌替啶等。,52,碱性药物如普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要与血浆中AGP结合。有报道，7495岁的老年人平均AGP浓度（1.3g/L）明显高于2032岁者（0.70g/L）。老年人AGP增多则与碱性药物结合多而使游离血药浓度减少。另有研究发现中国人AGP比白种人低，因此上述药物的游离浓度比白种人高。,53,老年人同时应用二种至三种以上药物的机会比年轻人多，数种药物对结合部位的竞争将导致药物分布的变化。如对6092岁老人服用水杨酸的研究表明，单用时血浆游离水杨酸的浓度为286%，而同时服用两种以上药物时则上升为488%。这是常见的药物相互作用。游离血药浓度的提高可导致副作用的增加。,54,对于治疗指数小的药物在此种情况下监测血药浓度十分重要。血浆蛋白结合率高的药物如华法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黄毒苷、苯妥英钠、奎尼丁等（85%）竞争性置换，较易出现不良反应。,55,大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋白结合的影响可分为三种情况：1结合降低者：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘普生、甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法林等。2结合增加者：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔等（与AGP结合）,56,3结合无改变者：阿托品、阿米替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。,57,（三）药物与红细胞结合,有些药物老年人较年轻人与红细胞的结合减少，如哌替啶、喷他佐新、地西泮等。以哌替啶为例，年轻人与红细胞结合可达50%，老年人只有20%。所以，老年人的游离血药浓度较年轻人高。,58,三、药物代谢,肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏随增龄发生多方面的变化，主要表现在肝实质量减少，肝血流量降低，白蛋白合成减少，微粒体酶系统的活力降低等。此外，遗传因素、环境因素、营养状态、病理状态及合并用药等使老年人药物代谢比较复杂。,59,许多药物在老年人的代谢减弱，半衰期延长。如地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性反应率也相应增加。20岁时t1/2为20小时，80岁以上约为90小时，其毒性反应也从1.9%升至7.1%39%。故老年人地西泮剂量应减半。,60,老年人应用其它经肝代谢的药物如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷、氯氮卓等时也因血药浓度升高及消除延迟而出现毒副作用，应用时应注意监测血药浓度，适当调整剂量。,61,62,63,P450简介,大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如CYP3再以55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%,64,P450的特性,选择性低，可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。诱导剂：使酶的增强活性抑制剂：使酶的降低活性,65,P450酶分布的比例,约95%治疗药物由CYP3A4/5、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2C19等完成代谢，酶数量所占比例见下图,66,各通道在药物代谢中作用的比例,CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%,67,四、药物排泄,大多数药物经肾脏排泄。老年人肾血流量及肾小球滤过率随增龄而降低。因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积中毒。如地高辛、氨基糖苷类抗生素、青霉素G、苯巴比妥、磺胺类、降血糖药及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的减少而至半衰期延长。,68,排泄：肾脏是药物排泄的重要器官肾脏重量在40-80岁之间要减少10%-20%；肾血流量40岁以后每年递减1.5-1.9%，65岁以后仅及青年人的40-50%；肾小球滤过率在50-90岁可下降50%；肾小管分泌功能随年龄增加而下降。,69,老年人肾脏的巨大变化，大大地影响了药物自肾脏的排泄，使药物的血浆浓度升高，延缓药物由机体的消除，半衰期延长，从而对老年人更易发生副作用。因此，给老年人用药，要根据肾功能调整用药剂量或调整用药的间隔时间。一般来说，60岁以上的老年人用药以成年人用药的3/4为宜。,70,老年人中肾排泄减少的药物：,71,第三节老年人药效动力学,72,老年人药效学的研究远不及药代动力学研究那样详细和深入。随增龄而出现的改变是比较复杂的，这其中既有由于老年人机体各器官结构和功能退化、适应能力下降、内环境稳定的调节能力下降、肝肾功能减退、血浆蛋白功能改变等导致药代动力学的改变，也与组织器官的反应性变化、受体数量与功能的改变、酶活性改变等因素有关。,73,系统阐明这些变化规律，还需大量工作。已有的研究主要在心血管系统和中枢神经系统。,74,一、神经系统功能改变与药效学,老年人脑血流量减少，脑内酶活性减弱，一些受体数量及亲和力发生变化均会影响药效。伴随增龄出现的神经递质代谢及功能的改变也会对药效产生影响。已有研究指出，老年人脑内儿茶酚胺浓度降低，黑质中酪氨酸羟化酶与多巴脱羧酶活性降低，合成去甲肾上腺素的神经元数量减少，单胺氧化酶的活性增强等,75,老年人对苯二氮卓类的敏感性高于年轻人，老年人服用地西泮后的宿睡不良反应比年轻人多2倍。老年人易患情绪抑郁症，可使原无器质性病变而感到有病，原有慢性病加重，而要求用药，此时心理治疗更重要。老年人睡眠时间缩短，睡眠障碍发生率比年轻人多，因此服用镇静催眠药的机会比年轻人大，且对该类药物反应的敏感性增强，半衰期延长，不良反应发生率也比年轻人高。,76,苯巴比妥和苯二氮卓类在老年人易出现精神错乱和共济失调，跌倒致骨折。,77,二、心血管系统功能改变与药效学,老年人心血管系统功能减退。交感神经控制的血管感受器敏感性下降，心脏本身和植物神经系统反应障碍，故血压调节机能不全。因此，在使用利尿药、受体阻断药、亚硝酸酯类、吩噻嗪类、抗高血压药等时，即使血药浓度在正常范围也可能引起长时间明显的体位性低血压。,78,老年人心脏对儿茶酚胺最大效应降低，经肾上腺素能受体介导的功能减弱，这可能与受体数量或密度随增龄而减少，亲和力减低或受体后腺苷环化酶活性改变有关。这些变化使老年人对异丙肾上腺素所致的心率加快效应减弱，但对受体阻滞剂作用增强。普萘洛尔通过对受体的阻断可使糖尿病病人服用降糖药后引起致死性的低血糖症。,79,另外，老年人凝血功能减弱，因此抗凝血药的用量须相应减少。老年人对洋地黄类强心药敏感性增加，应适当调整剂量，密切注视洋地黄中毒反应。,80,三、药物耐受性减低,与年轻人相比老年人对药物的敏感性增加而耐受性降低。老年人中枢神经系统有些受体处于高敏状态，小剂量即可引起治疗作用，常规剂量即可出现较强的药理效应，出现耐受性降低的现象。如老年人对三环类抗抑郁药、抗惊厥药、镇静催眠药等都较敏感。用药后可能严重干扰中枢神经系统的功能，出现精神错乱、烦躁、抑郁、过度激动、幻觉及失眠等不良反应。,81,老年人对药物耐受性的降低，女性比男性更甚，单一用药比多药合用耐受较好。口服用药比其它用药途径耐受较好。老年人呼吸系统及循环系统的储备力降低对易引起缺氧的药物应避免使用。老年人肾脏调节能力及酸碱平衡的调节能力较差，输液时应随时注意调节。,82,对排泄缓慢或易致电解质及酸碱平衡失调的药物应减少剂量，减少用药间隔时间。条件具备者应定期检查其排出量。一般来讲，50岁以上的患者，每增加一岁，剂量应减少成人量的1%。,83,四、老年人对药物治疗的依从性下降,依从性（compliance）系指谨慎地遵照医嘱服药。老年人慢性病的治疗效果与患者是否依从治疗方案服药密切相关。,84,老年人对药物治疗的依从性较差，有统计资料显示近半数老年患者不遵医嘱服药。原因可能是记忆力减退，对药物了解不足及忽视按规定服药的重要性等。因此，老年人用药应尽量减少用药种类，治疗方案简单明了，用药方法及意义向患者交待清楚，以求病人理解与配合。,85,第四节老年人的药物治疗与常用药,86,老年人选药原则与年轻人并无本质差异，但制定治疗方案前必须熟悉老年期解剖、生理改变所致的药代动力学及药效动力学的特点，明确治疗目的，多主诉时分清主次，抓主要矛盾，权衡药物的潜在危险性与治疗所得益处等选择药物。如轻型高血压可采用非药物疗法。,87,老年人用药的剂量掌握比年轻人复杂，个体差异大，不同年龄段间差异较大，即使是同龄老人的不同个体间，剂量也可相差数倍之多。一般情况下，推荐用成人剂量的1/31/2作为起始剂量，70岁以上者用1/3量，65岁以上减少10%20%，80岁以上减少50%。经肾排泄的药物可按肌酐清除率的高低而加以估计。,88,老年人用药不宜采用协定处方，必须按个体化原则确定用药剂量。治疗期间定期随访，观察疗效，及时发现不良反应。对于耐受性低已发生毒性反应的药物，最好做血药浓度监测，根据监测结果决定、调整剂量。对于某些药物，如普萘洛尔，老年人总血药浓度与年轻人相同的情况下，游离药物的分布容积及清除率与年轻人相差较大，故同剂量下的药浓度比年轻人高一倍，易致毒性反应。仅测总药浓度不能反映问题，应引起重视。（表8-1，表8-2）,89,表8-1世界卫生组织专家小组提出老年人会有严重反应药物,90,接上表,*尽可能在老年人不用的药物,91,表8-2建议老年人给药时需改变剂量的常用药物,92,接上表,GFR：肾小球滤过率,93,一、心血管系统常用药,老年人是心血管疾病的高发人群。因此，老年人使用心血管系统药物的机会比年轻人多得多，了解老年人用药特点及注意事项显得尤为重要。,94,（一）降压药,老年人压力感受器对低血压反应不敏感，周围静脉张力低，故易有体位性低血压。用影响交感神经功能的降压药，则更易发生体位性低血压。可乐定、甲基多巴、胍乙啶、利血平等均有此可能，均须慎用。,95,钙拮抗剂均有广泛的首过消除，老年人对其消除能力下降，研究发现钙拮抗剂的降压作用在老年人比年轻人强，可能由于压力反射及对交感反射的反应降低，也可能由于药代动力学变化使血药浓度高于年轻人。,96,有人主张，老年高血压治疗药物的选择应考虑其对机体损害最小，而不是降压效果最强。一般要求用药后数周至数月使血压逐渐降低且不产生体位性低血压和其他副作用。目前许多抗高血压药在老年人的药代动力学参数、确切疗效及治疗指数等研究尚不充分。,97,对老年高血压患者主张选噻嗪类利尿药和受体阻断剂作为首选药。也有研究指出用噻嗪类利尿药治疗高血压可降低脑血管疾病的死亡率，但可增加心肌梗死的死亡率。,98,以普萘洛尔为代表的受体阻断剂对高血压有确切疗效，老年人对普萘洛尔的首过消除比年轻人低，因此血药浓度比年轻人高。普萘洛尔突然停药可诱发心绞痛加剧、严重心律失常或猝死于心肌梗死，应予以注意。,99,（二）强心苷,老年人对强心苷比较敏感，服小剂量即可能出现毒性反应。因此，建议老年人一般给予成人常规剂量的1/2或1/4，在肾衰竭时更应减量。用药期间应根据临床表现及血药浓度监测调整剂量。,100,地高辛67经肾排泄，老年人肾血流及肾小球滤过率减低，肾清除率减少，故老年人血药浓度增高，半衰期延长，因此老年人地高辛中毒的发生率、死亡率均较年轻人高。,101,中毒表现以低血钾症及心律失常多见。老年人出现中毒性精神病、抑郁症及急性腹部综合征的比年轻人多见。地高辛经肾清除率减低与肌酐清除率之间相关性良好。故地高辛的临床用量尤其是维持量以肌酐清除率为依据进行调整。有人建议肌酐清除率在825ml/min、2649ml/min或5079ml/min，可分别给0.125mg、0.1875mg或0.25mg每天一次。,102,（三）利尿药,利尿药在老年人中的药代动力学研究尚不充分。噻嗪类利尿药与呋塞米均经肾排泄，其清除率在老年人可能减低。有人推测由于老年人肾功能减退而使噻嗪类利尿药的疗效减低，不良反应增多。易出现低血钾。,103,失水、低钠血症、低血容量、体位性低血压、肾前性氮质血症等在年轻人少见，但老年人并不少见。其机制目前尚不清楚，可能与老年人饮食结构改变、渗透压感受器敏感性下降、对渴觉不敏感、自主神经反应性下降等有关。老年人用利尿药时须定期测血中电解质，并注意体位性低血压改变。,104,噻嗪类利尿药作为降压药由于其易引起电解质紊乱及对代谢的不良影响，一般不用作首选的单一治疗用药，但若与受体阻断剂、钙拮抗剂、转换酶抑制剂配伍应用仍有其重要作用。强效利尿药对老年人除非迫切需要，一般仅作保留用药。老年人多采用小剂量的噻嗪类利尿药和氨氯吡咪等缓和的利尿药。后者单用作用不明显，但可增强前者的排钠利尿作用并减少钾的排出，高血钾或肾功能不全者禁用。,105,（四）抗心律失常药,药代动力学研究发现，老年人的奎尼丁的总清除率比年轻人减少35%50%，半衰期延长30%，血药峰浓度可增加一倍。这一结果提示，奎尼丁的维持量应减少。该药的吸收在老年人也有较大的个体差异，特别是在心衰患者生物利用度较小，程度不一，因此，应根据血药浓度监测来调整剂量。,106,老年人利多卡因的半衰期比年轻人长，利多卡因的清除与肝血流量密切相关，老年人肝血流量减少，消除率降低。在低灌流状态下，如心力衰竭、急性心肌梗死的病人尤为明显。建议老年人应用利多卡因时采取低滴注速度，必要时监测血药浓度,107,普鲁卡因胺和双异丙吡胺均经肾排泄，老年人肾排泄能力比年轻人低，故老年人的剂量应适当减少。同等剂量的普罗帕酮分别用于老年人与年轻人，老年人所得平均血药浓度要比年轻人高，心电图与心传导异常的发生率也比年轻人高，故老年人应减少剂量，建议每天剂量在450mg左右。,108,（五）受体阻断剂,研究发现增龄后对多种受体阻断剂，如普萘洛尔、阿替洛尔、索他洛尔、普拉洛尔等的清除减低，稳态血药浓度增高。,109,（六）血管紧张素转化酶抑制剂,老年人血管紧张素转换化酶抑制剂一般耐受良好，但需注意在有肾功能不良时慎用，以免引起肾衰竭或血钾过高。,110,（七）抗凝血药,由于老年人华法林的白蛋白结合也比年轻人少。研究显示老年人血浆白蛋白浓度为30g/L，年轻人为39g/L，结合华法林的能力，前者为45122mol/L，后者为56115mol/L，相差近1/5。提示老年人使用华法林应适当减量。,111,二、中枢神经系统药物,老年人中枢神经系统功能变化，对药物易感，易出现血压改变、脑缺血及精神紊乱等。,112,（一）镇静催眠药,地西泮在年轻人的半衰期为2060小时，在老年人则延长为50110小时。长效苯二氮卓类药物中的地西泮和氯氮卓在应用数日后才显效，达到稳态血药浓度大约需要三周。如果用药后未显疗效，一般应持续用药数周后才可增加剂量。,113,（二）抗癫痫药,随着年龄的增长，血浆蛋白减少，因而苯妥英钠的蛋白结合率比年轻人低，从而使老年人与年轻人在相同总血浆浓度条件下血浆游离药物浓度增加，注意毒性反应的发生。,114,（三）抗精神病药,老年人对抗精神病药较为敏感但易出现体位性低血压和锥体外系反应等不良反应。吩噻嗪类的氯丙嗪易引起体位性低血压及锥体外系症状。丁酰苯类的氟哌啶醇因镇静、降压及抗胆碱作用弱且抗精神病作用强而适于伴有心血管系统疾病的患者。但也易发生锥体外系反应，其发生率可达80%且可突然出现。通过调节剂量可减少发生。,115,三、抗生素,老年人应用抗生素治疗感染性疾病时应注意与年轻人有以下不同：老年人免疫功能减退，防御功能差。故不能仅凭体外药物敏感性实验结果选药。长期应用广谱抗生素，比年轻人易出现二重感染。,116,老年人体内水分少、肝肾功能减退，容易在与年轻人相同的剂量下出现高血药浓度和毒性反应。老年人应用高效、广谱抗生素，且疗程较长时应随时监测肝、肾及造血功能，并注意防止二重感染。,117,四、消炎止痛药和镇痛药,此类药物在老年人中还缺乏完整的药代动力学与药效学研究。老年人对吗啡的镇痛作用敏感，同一剂量的效应可为年轻人的34倍，作用时间延长。对乙酰氨基酚的半衰期在老年人延长。阿司匹林的峰浓度、达峰时间、曲线下面积均随增龄而增加。胃损害也与年龄有关。特别是贫血的老年人更应重视。目前尚无老年人用止痛药的指导原则。实际应用时应谨慎调整剂量和给药间隔时间。,118,五、药物相互作用,老年人同时患有数种疾病的机会比年轻人多得多。因此，难免同时应用多种药物，随之而来的药物相互作用问题也就比年轻人突出。有研究报告，老年人使用频率最高的药物为中枢神经系统药、心血管系统药、消炎止痛药和利尿药。现将与此四类药物有关的有临床意义的药物相互作用简介如下：,119,（一）中枢神经系统药,中