高尿酸血症与痛风的危害

高尿酸血症与痛风的危害,河北医科大学第二医院郭惠芳,一种特殊的疾病,普通人群年轻化患病率高异质性,高贵与权力的象征大人物病上层社会追求的标识帝王将相病,主要内容,关节损害关节外损害,主要内容,关节损害关节外损害,晶体性关节病（炎）crystalrelatedarthropathy,一组由一种以上的晶体沉积于关节内或关节周围组织，导致以局部炎症损害为主要表现的异质性疾病。痛风最具有代表性,关节损害,急性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎,急性痛风性关节炎,沉积于关节及关节周围组织,痛风的急性发作,急性痛风性关节炎,9,痛,急性炎症反应机制,NLRP1AIM2IPAF,10,起病急大多数在午夜突然发作下肢体远端单一关节（MTPJ1），其他：足背、膝、腕、掌指关节红、肿、热、剧痛和功能障碍，拒摸，如刀割状，大多24h内达到高峰。2-3天或多到几周自行缓解，反复性可有低热，血白细胞增高，血沉增秋水仙碱有效，关节炎可以迅速缓解初次发作常呈自限性急性期过后，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒。,急性期关节炎特点,11,急性发作诱因,受寒、饮酒、高嘌呤饮食、果汁、含糖饮料等等血尿酸盐值急剧波动,12,平均10年左右进入慢性期，也有少数病例，没有急性发作呈潜行慢性病变。痛风石好发于耳轮，其次手指，足趾等关节。关节骨质损破坏、僵硬畸形、运动受限。,慢性痛风性关节炎,慢性痛风性关节炎,慢性炎症反应机制,“痛风石”形成：尿酸盐结晶沉积于软组织引起慢性炎症及纤维组织增生，又名“痛风结节”尿酸盐引起骨溶解局部炎症反应,*MultifariousArticles,HUA,糖尿病,代谢综合征,高血压,肾脏损害,脑卒中,冠心病,心肌梗死,HUA与多个疾病密切相关,痛风/高尿酸血症和合并症,AmJMed2012;125:679687,主要内容,关节损害关节外损害,关节外损害,高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与代谢综合征,关节外损害,高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与代谢综合征,20,尿酸盐沉积在肾组织引起慢性进行性间质性肾炎，可导致肾小管萎缩、变性、纤维化及硬化。这种病理改变在肾髓质和锥体部尤为明显，此称之为痛风性肾病，又称尿酸盐肾病。,痛风性肾病,21,尸检证实，90-100%痛风患者有肾损害。特征性组织学表现：肾间质内有尿酸盐（尿酸钠）结晶沉着。表现为小的白色针状物沉积。其周围有白细胞和巨噬细胞浸润。（注：病理标本用无水乙醇脱水固定）。,痛风性肾病病理,痛风性肾损害,尿尿酸6.5mmol/d（1100mg/d）时尿酸结石的发生率可达50%血尿酸770umol/l（13mg/dl）时尿酸结石的发生率可达50%,痛风性肾病,约占3540肾结石，发生率较正常人高200倍缓慢进展，尿蛋白量增加，晚期可有大量蛋白尿；1020年才发展为氮质血症，甚至尿毒症约有17%25%的痛风患者死于肾功能衰竭,高尿酸血症与ESRD发生关系密切,高尿酸血症是CKD的重要危险因素,全国流行病学调查发现高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,ZhangL,WangF,WangL,etal.lancet,2012,379(9818):815-822,高尿酸血症对LN患者肾脏存活的影响,LN患者HUA患病率高达50%伴有HUA的LN者高血压、贫血、TG升高更严重、尿蛋白及尿红细胞、肾功能、疾病活动度更严重，更易出现ACL阳性，肾脏病理损害更严重肾小管萎缩是伴高尿酸血症LN患者肾脏预后不良的独立危险因素,高尿酸血症对LN患者肾脏存活的影响,1996年2011年中山大学附属第一医院确诊为LN的患者（n=1466）回顾性研究，分为高尿酸学组（n=649）和非高尿酸组（n=648）,关节外损害,高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与代谢综合征,HUA与高血压病,结论：与尿酸水平正常的人群比较，无糖耐量异常和代谢综合征的伴HUA的血压正常人群，其高血压发病风险增加80%,Hypemricemiaandincidenceofhypertensionamongmenwithoutmentabolicsyndrome.Hypertension，2007，49(2):298-303.,HUA与高血压病,青少年新发高血压研究：89%原发性高血压和30%继发性高血压其尿酸水平327.3mol/L，而对照组和白大衣高血压组中尿酸水平正常。对患有原发性高血压的青少年只应用别嘌呤醇治疗发现，在降低尿酸水平的同时血压会下降,Serumuricacidacid,ariskfactorandatargetfortreatment.JAmSocNephrol,2006,17(4Suppl2):s69-72.Effectofallopurinolonbloodpressureofadolescentswithnewlydiayosedessentialhypertension;arandomizedtrial.JAMA,2008,300(8):924-932.,HUA与高血压病,国内外资料：成年人血清尿酸与高血压的相关性不强，这些结论提示具有更重要的意义。尿酸和高血压的相关度随着患者年龄及高血压病程的增加而降低提示尿酸水平的变化在青年和早期高血压之间具有更重要的意义尿酸的升高对高血压的发生而不是高血压的维持更重要,HUA高血压病,高血压导致肾脏微循环障碍，尿酸排泄减少若高血压患者长期大量使用利尿药可抑制肾小管分泌尿酸导致血尿酸水平升高尿酸结晶激活肾素-血管紧张素系统、尿酸促进近端肾小管重吸收钠尿酸促进血管壁的氧化应激有关,血尿酸水平越高，心血管危险越大,血尿酸与颈动脉内膜中层厚度正相关,MedPrincPract2012;21:115119,CSX:心脏X综合征CIMT：颈动脉内膜中层厚度,CSXCIMT,CSXCIMT,4项大规模前瞻性临床研究:MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam队列研究和美国worksite研究，血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。血尿酸升高86mol/L，预测心血管事件的能力高于CHOL-c升高1.078mmol/L和血压升高21.3mmHg,ChineseMedicalJournal2014;127(6):1039-1045,血尿酸影响冠状动脉阻塞性冠心病患者生存率,HUA与心力衰竭,HUA是心衰的新的、独立的危险因子,HUA与心力衰竭,具有较高心血管危险因素患者，慢性心衰失代偿及利尿剂的使用均与HUA患病概率的增加独立相关校正多种已知的影响心衰预后的危险因素后，高尿酸是全因死亡和心源性死亡的独立预测因子,心力衰竭HUA,HF时肾缺血、肾功能下降、尿酸排泄减少HF时可能存在：体内黄嘌呤氧化酶活性上调，心肌细胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高,HUA与大血管病变,HUA是高血压患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素,降尿酸治疗减少心血管病和中风风险,尿酸诱发心血管疾病的机制,尿酸盐结晶沉积于动脉壁，可直接损伤内膜，刺激血管平滑肌细胞增生，引起动脉硬化。通过损伤血管内皮功能、刺激氧化应激反应、促进血小板黏附和改变血流变学等作用机制引起高血压等心血管疾病血尿酸增加血管内趋化因子和细胞因子的表达，激活肾素血管紧张素系统，增强CRP表达。,关节外损害,高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与代谢综合征,HUA增加DM风险,AmJCardiol,2002,89:12-17.,2951例HUA时间：6-7年基线UA水平398umol/L，远期糖耐量异常和2型DM发病危险比280umol/L者增加了78%,尿酸诱发胰岛素抵抗和糖尿病的机制,Diabetes.2013,62(10):3307-15,胰岛素抵抗,关节外损害,高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与代谢综合征,HUA与代谢综合征,代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗代谢综合征患者中70%同时合并HUA有学者提出将HUA纳入代谢综合征范畴,HUA与代谢综合征,HUA与代谢综合征（MS）发生率正相关,美国第三次全国健康和营养调查(1988-1994)（8669例年龄在20岁以上的人群）,HUA与MS相关指标的相关性,T2DM,MetabSyndrRelatDisord.2013,11(3):157162.,我国高尿酸血症和痛风的数据库资料,男性SUA每增加1mg/dL，BMI增加0.279kg/m2、TC增加2.438mg/dL、TG增加10.358mg/dL女性SUA每增加1mg/dL，BMI增加0.168kg/m2、甘油三酯增加3.708mg/dL无论男女，HUA与肥胖和高甘油三酯血症呈强烈正相关,MedSciMonit.2015;21:27072717,降尿酸治疗降低MS风险（动物实验）,AmJPhysiolRenalPhysiol.2006;290:F625F631.,根据Nakagawa等人的一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、肥胖以及高血糖等。,小结,HUA引起急慢性痛风性关节炎、痛风性肾病只是临床表象；HUA是CKD的高危因素，影响LN患者预后HUA是心血管病、糖尿病、代谢综合症的预测因素,HUA合并心血管病的治疗,由于缺乏大量的RCT研究以及前瞻性研究证实治疗无症状HUA可以减少心血管病及痛风发作。国内外学者对于无症状HUA是否需要药物治疗尚未形成共识,HUA合并心血管病的治疗,生活方式的干预：健康饮食、坚持运动、控制体重避免应用升高血尿酸的药物：避免应用利尿剂（尤其是噻嗪类利尿剂）和小剂量阿司匹林（300mg/d选择具有双重作用的药物：氯沙坦、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、二甲双胍等,HUA合并心血管病的分层治疗,2012年ACR痛风管理指南没有提到关于无症状HUA的治疗2014年痛风诊断与管理多国证据推荐意见2015年澳大利亚和新西兰痛风诊断和管理建议均指出“没有充分证据支持无症状性HUA需要降尿酸治疗”,HUA合并心血管病的分层治疗,2010年中国医师协会心血管内科医师分会提出：“对于无症状HUA患者改善生活方式、祛除诱发因素等措施血尿酸仍不能回归正常范围时，再按照有无心血管病危险因素进行分层治疗”,2010年HUA合并心血管病的分层治疗,2013年中华医学会内分泌分会又提出新的分层治疗理念,HUA合并糖尿病、心血管危险因素、心血管疾病或慢性肾病时，尿