第十九讲-钙通道阻滞药-第二十一讲-抗高血压药.ppt

calciumchannelblockers,第19章,钙通道阻滞药,钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）是一类选择性阻滞Ca2+从细胞外液经钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。又称钙拮抗药（calciumantagonists）,钙通道阻滞剂药分类(calciumchannelblockers),1.二氢吡啶类（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等2.苯烷胺类（phenylalkylamines,PAAs）：维拉帕米（verapamil）等。3.苯硫氮卓类（benzothiazepinesBTZs）：地尔硫卓（diltiazem）等4.苯基哌嗪类：氟桂利嗪5.二烷氨基丙胺醚类：苄普地尔等,钙通道阻滞药的作用机制,L-型钙通道1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及苯硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。,对平滑肌的作用血管平滑肌钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管特点为：静脉动脉冠状血管痉孪的冠状血管能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病舒张支气管平滑肌,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,对其他平滑肌的作用钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,对心肌药理作用之一：对心脏的作用负性肌力作用：降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。舒张血管、降低血压，反射性增高交感神经活性，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的扩张血管作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减少。,对心肌作用之二：负性频率和负性传导作用窦房结和房室结等慢反应细胞的0期除极和4期舒张期自动除极都是Ca2+内流所引起的钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失对窦房结来说钙拮抗药能降低自律性，从而减慢心率在整体条件下，这种负性频率作用可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消。所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，维拉帕米、地尔硫卓较强，而硝苯地平效果差。,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,对缺血缺氧导致组织损伤的保护作用减轻钙超载改善细胞代谢提高细胞和个体生存率,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,抗动脉粥样硬化作用钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,对血液流变学的影响抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。抑制红细胞内钙离子增加，增强红细胞变形能力，降低血液粘滞度改善组织血流的作用钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,对肾脏功能的影响该类药物在舒张血管和降低血压的同时，不引起水钠潴留二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,临床应用心血管系统疾病高血压三类钙拮抗药都可应用。硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30%40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,14,心绞痛钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效变异型心绞痛：首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。硝苯地平疗效最好稳定型（劳累型）心绞痛：维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，但长期给药时未见此不良反应。不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫疗效较好，硝苯地平宜与-受体阻断药合用。,临床应用心血管系统疾病心律失常钙拮抗药减慢房室传导，延长不应期，治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显（硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常）,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,临床应用脑血管疾病及其他尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻症状，减少发作频率及发作时间。用于外周血管痉挛性疾病，肥厚性心肌病支气管哮喘等。,钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,不良反应其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制,1.解除冠脉痉挛和血压效应良好,不具有抗心律失常的作用。,常用药的特点,硝苯地平(Nifedipine),3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用，可使降压及抗心绞痛作用。,2.主要用于高血压和心绞痛。,1.对脑血管有相对选择性扩张作用，在扩张脑血管的剂量下，对外周血管作用小，不引起血压，从而不影响脑的血流灌注，主要用于防治缺血性脑血管疾病。,2.脑水肿、颅内压禁用；,尼莫地平(nimodipine),1.首过效应高,口服剂量比V注剂量大10倍才能达到相似的血药浓度。,维拉帕米(Verapamil),4.严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇禁用。一般不宜与受体阻断药合用。,3.用于快速型心律失常、心绞痛。,2.心脏作用较强,扩张冠脉血管较明显。,1.心室频率，但降低心肌收缩力不明显，用于快速型心率失常有一定的优越性。,2.扩张冠脉血管，改善心肌血供;心率,心脏负荷可使心肌耗氧量。用于各型心绞痛,在同类药物中有一定的优越性。,地尔硫卓(diltiazem),4.重度房室传导阻滞、低血压、孕妇禁用；禁与普萘洛尔合用。,3.可用于轻、中毒高血压。,对脑血管有相对选择性扩张作用,主要用于防治脑血管疾病;也可用于内耳眩晕症。,氟桂嗪(flunarizine),要点回顾,钙通道和钙通道阻滞药的分类钙拮抗药对心脏、血管、其他平滑肌的作用及对应的用途。,AntihypertensiveDrug,第21章,抗高血压药,本章内容,抗高血压药的分类常用的抗高血压药其他类型抗高血压药抗高血压药物的应用原则,高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病的重要发病因素，我国于1991年调查15岁以上的人群患病率达11.26%。估计我国目前有高血压患者有9000万至1.1亿，高血压已是当前最大的流行病。分型原发性占90%，原因未明继发性占510%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞瘤,一、成人高血压的判断标准:140/90mmHg,概述,原发性高血压(高血压病)继发性高血压(症状性高血压),二、高血压的分类,血压水平的分类（WHO/ISH，1999）,类别SBP(mmHg)DBP（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高限130-13985-89级高血压（轻度）140-15990-99亚组：临界高血压140-14990-94级高血压（中度）160-179100-109级高血压（重度）180110单纯收缩期高血压14090亚组：临界高血压140-14990,改变生活方式:减轻体重,减少乙醇摄入限制氯化钠,戒烟有规律地轻度活动未能有效控制血压升高(160/90mmHg)药物治疗:首选药:利尿药,受体阻断药钙拮抗剂、转化酶抑制剂未达抗高血压疗效或或仍未达抗高血压疗效加上第二个或第三个抗高血压药物,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案20世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualizedtherapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物,第一节抗高血压药的分类,根椐作用部位和作用机制分五类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）钙通道阻滞(拮抗)药：硝苯地平、氨氯地平等（三）交感神经抑制药1、中枢性抗高血压药：可乐定等。2、神经节阻断药：美加明等。3、肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。,（四）、肾上腺素受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔等。1受体阻断药；哌唑嗪等。、受体阻断药：拉贝洛尔。（五）肾素-血管紧张素系统抑制药1、ACEI：卡托普利等（angiotensin-convertingenzymeinhibitor）2、AT1受体阻断药：氯沙坦等。（六）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔,第二节常用抗高血压药,一.利尿药氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide作用及应用临床抗高血压的一线药，作用温和。可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。,2.降压机制：用药初期：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少.长期用药：血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，使胞内钙含量减少；血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽等。,3、不良反应低钾、低钠；高血糖、高血脂、高尿酸血症。长期应用要补钾。,二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）,硝苯地平(Nifedipine)：1、降压机制阻断钙离子经细胞膜钙通道内流，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。2、降压特点起效快、强；对高血压者降压显著，对正常人无作用；久用反射性心率。,3、应用适用治疗轻、中度高血压；与其他降血压药合用增强疗效。4、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。,三、-受体阻断药,普萘洛尔1.降压特点：(1)作用温和、缓慢、持久，中等强度(2)不易产生耐受。(3)降压时伴心率，心输出量。2.降血压机制：阻断心脏1受体.阻断肾脏肾小球旁细胞的1受体，抑制肾素分泌,阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。中枢降压作用,3.应用:对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。4.不良反应:心率减慢、诱发哮喘、骤停引起反跳等。,美托洛尔、阿替洛尔,为选择性1受体阻断剂，无内在拟交感活性，降压作用优于普萘洛尔，阿替洛尔作用持续时间较美托洛尔、普萘洛尔长。,四、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药物卡托普利（Captopril）依那普利（Enalapril）10倍强度于卡托普利雷米普利（Ramipril）赖诺普利（Lysinopril）培哚普利（Perindopril）贝那普利（benazepril)作用最强。,肾素-血管紧张素-醛固酮系统Reninangiotensinaldosteronesystem,RAAS,Ag,Ag,ACE,BP,aldosterone,心室重构血管重构,血管紧张素原,renin,缓激肽,降解产物,BP,四、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,卡托普利Captopril1、降血压（1）降血压特点：心率不加快;增加肾血流量;可防止和逆转心肌与血管重建对脂质代谢无影响。,（2）降压机制,抑制ACE，减少Ang生成，舒张A/V，外周阻力；缓激肽降解，扩血管减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放。血管组织Ang，防止血管增生、重建，改善顺应性肾脏组织Ang，其抗利尿作用及醛固酮分泌水钠潴留。,适应症（1）各型高血压，尤其是肾性高血压；缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压；（2）慢性心功能不全，难治性心衰降压特点（1）降压时不伴有心率（2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大（3）不易引起脂质代谢障碍（4）可降低糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤（5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率,临床评价：ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量；ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗；ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,3、不良反应（1）低血压见于开始剂量过大；（2）刺激性干咳与激肽在肺部积聚有关（3）高血钾（4）对胎儿发育有影响，妊娠禁用。（5）其他有血管神经性水肿、皮疹、味觉及嗅觉缺损。,五、血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,(1)血管紧张素受体（AT）分型：研究发现至少有两种受体，AT-1和AT-2(2)与G蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮释放和影响水盐代谢等作用；(3)AT-2受体功能不清楚。,选择性阻断AT1受体阻滞Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖防治心血管重构。降压特点：1）口服起效快，作用维持久：24h平稳降压，36周后达最大效应2）不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠,氯沙坦losartan,第三节其他类降压药,1.中枢性抗高血压药：（一）交感神经抑制药可乐定Clonidine药理作用降血压作用中等偏强。（2）镇静、镇痛、抑制胃肠运动与分泌,降压机制：,中枢:激动中枢2受体。外周：激动外周突触前膜的2受体,引起负反馈,去甲肾上腺素的释放。激动延脑腹外侧核吻部端的1咪唑啉受体，激动抑制性神经元，使外周交感神经活性降低，血压下降。,2.临床应用,（1）治疗中度高血压，尤适合于伴有消化性溃疡的高血压。常用于其他降压药无效时。(2)阿片类镇痛药成瘾的脱瘾治疗。,3.不良反应可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。突然停药，可引起交感神经功能亢进现象等。,甲基多巴作用与可乐定相似，降压强度弱于后者，但作用温和持久，降压时对肾血流量无影响，主要用于治疗中度高血压，尤其适用于肾功能不良的高血压患者。,（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利舍平（Reserpine，利血平）、胍乙啶1、作用温和、缓慢而持久，可引起抑郁症。特别适合伴有情绪紧张的高血压，不良反应较多，单独应用较少。2、降压机制选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。,（三）神经节阻断药美卡拉明(美加明Mecamylamine)等选择性的与神经节细胞的N1胆碱能受体结合，阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要用于高血压危相等。,2.血管扩张药,（一）直接舒张血管药机制：直接作用于小A松弛血管外周阻力BP缺点：激活交感心率、心输出量心肌耗氧量诱发心绞痛。肾素活性血管紧张素、醛固酮水钠潴留、BP,肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）,特点中效降压药，适用于中度高血压可诱发心绞痛发作大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日，发生率1020%,硝普钠Sodiumnitroprusside为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。,特点,起效快（约1min），作用强短效停药5min内血压回升需ivdrop适应症高血压危象、高血压脑病严重高血压合并心肌梗塞或左心衰竭难治性心衰不良反应BP头痛、心悸、出汗、呕吐滴注过快可导致过度降压，可致氰化物中毒，药液应新鲜配置并避光使用,返回,（二）钾通道开放药,可能机制：激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,吡那地尔,口服易吸收，药后1-3h达最大效应，持续6h，缓释剂可持效12h用于轻、中度高血压不良反应：常见水肿、头痛、出汗、呕吐、嗜睡、乏力、心悸、体位性低血压、颜面潮红、鼻粘膜充血、多毛等,米诺地尔(minoxidil，长压定),需经肝转化才有活性主要作用于小A，对小V无影响降