NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用.ppt

邹多武第二军医大学长海医院消化内科,NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的防治,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍华人，女性，73岁腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mg一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L,诊断？,NSAIDs相关溃疡,讨论的问题,胃肠道损伤的流行病学胃肠道损伤的发病机制胃肠道损伤的危险因素胃肠道损伤的防治,消化性溃疡流行病学,人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料占国内胃镜检查人群的10.33%32.58%男性多于女性，其比例为25:1临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1,1029例健康志愿者胃镜所见,胃,ZouDW.2009DDW,1029例健康志愿者胃镜所见,PU占19.25%,十二指肠,ZouDW.2009DDW,溃疡出血的病死率,病死率10%,ASGENationalSurvey1978-79,消化性溃疡病因变迁,近来研究发现：幽门螺杆菌(Hp)感染非甾体抗炎药(NSAID)是消化性溃疡的最常见的病因。95%以上的消化性溃疡与这两者有关。,KatoM,etal.PositionofNSAIDsincausalfactorsofpepticulcer.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由Bayer药业生产。,FelixHoffmann,阿司匹林面世,Non-steroidalanti-nflammatorydrugs(NSAIDs),全球处方量第一一亿五千万人药物不良反应明显占三分之一,阿斯匹林引起消化性溃疡,DouthwaiteAHii:1222-1225.,NSAIDs导致的胃肠道损害,NSAIDs所致胃肠道损害,deaths,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5,GIulcercomplicationinpersonstaketraditionalNSAIDs,greatestclinicalimpact,TheanalysesfromUSALaineL.Gastroenterology,2001,120:594-606.,Hospitalisations/1000person-years,Age(years),GutthannSP,etal.Epidemiology,1997,8:18-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,1156例PU并发出血诱因分析,魏绍华,李兆申等.第二军医大学学报1998,TramrMRetal.Pain.2000;85:169-182.,5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡68名患者中有1人发生症状性溃疡145名患者中有1人发生出血性溃疡1200名患者中有1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs会导致严重后果,NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国),Singh,Triadafilopoulos.JRheumatol.1999;26:18-24;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.,Wheatleyetal.BMJ.1990:301:272;Lauetal.GastrointestEndosc.1998;47:AB87;Rockalletal.JRSocMed.1998;91:518-523;Lanasetal.AmJGastroenterol.2005;100:1685-1693.,NSAID相关溃疡出血死亡率,约10%的患者可能出现死亡,消化不良:25-50%与并发症风险没有明确的联系,NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层,Graham,AnnInternMed1993;119:257Langmanetal,Lancet1994;343:1075Larkaietal,JClinGastroenterol1989;11:158Silverstein,AnnInternMed1995;123:241Silversteinetal.JAMA2000Bombardieretal.NEngJMed2000,内源性前列腺素（PGs）缺乏,DigDisSci2002,发生机制,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性,在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态,自由弥散出入黏膜上皮细胞,造成细胞渗透性增加在细胞内接近中性的环境中,药物离解度增加,形成大量的H+,可直接产生细胞毒作用,干扰细胞代谢,导致细胞死亡,破坏上皮细胞层的完整性NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+,与黏液层中的HCO3-作用,产生CO2,削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障,使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏,发生机制,胃的高动力状态,引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动胃高动力状态会引起微血管紊乱中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加粘膜血流暂时性减少粘膜对损伤的抵抗力降低阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤,AlimentPharmacolTher2002,发生机制,中性粒细胞的作用,中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素,Gut1999,发生机制,1MasferreJL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228-32322.杨世杰主编.药理学.人民卫生出版社.2001.3.金有豫主编.药理学.人民卫生出版社.2001,NSAIDs消化道损伤发生机制,NSAID相关的消化系统并发症的危险因素,2.2,5.6,6.1,6.4,7.0,9.0,13.5,0,15,类固醇,年龄70岁,没有溃疡并发症史,抗凝剂,大剂量使用NSAIDs,使用多种NSAIDs,有溃疡并发症史,溃疡发生风险的比值比（OR）,3.6,SSRIs,老年患者更易感,O.R.,年龄（岁）,HenryD,Gastroenterol1993,644例病人与1268例对照研究,2.0,3.0,4.2,WomenO.R.5.4MenO.R.1.9,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群1020%服用NSAIDs,Hp感染增加溃疡危险性,%溃疡病人,NSAID+Hp+,NSAID+Hp-,NSAID-Hp+,NSAID-Hp-,O.R.2.4,O.R.2.1,Huangetal.Lancet2001,Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patients,小剂量阿斯匹林更安全,KellyJP,BMJ1996,Multivariate相对危险度,PlainEnteric-coatedBuffered,UGIBleeding,传统NSAIDs与阿斯匹林的区别,HpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID,3.3(1.7-6.4),3.3(1.7-6.4),8.9(2.6-30.8),23.0(8.4-63.0),11.9(3.1-46.1),13.3(4.4-40.0),11020,Hawkey1997,相对危险度,应用NSAIDs并发溃疡的危险因素,年龄60岁有消化性溃疡史大剂量或应用多种NSAIDs合并使用类固醇药物合并使用抗凝剂伴心血管病或肾病伴幽门螺杆菌感染,AmJGastroenterol1998,减少NSAIDs相关溃疡的策略,用非NSAID止痛药尽可能小剂量选择性COX-2抑制剂联合抗溃疡药物根除幽门螺杆菌,塞来昔布vs双氯芬酸:P=.002.,天,塞来昔布100mgBid(n=545),安慰剂(n=200),双氯芬酸50mgBid(n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,塞来昔布vs安慰剂:P=.422.,上消化道耐受性复合终点发生率(%),1McKennaFetal.ClinExpRheumatol.2002;20:35-43.,上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶心、腹痛,塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37%,治疗第6周时,上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸,优于非选择性NSAIDs,相对风险(95%CI),塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1,差于非选择性NSAIDs,1MooreRA,etal.ArthritisResearchNS=无显著性.Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247-1255.,COX-2选择性抑制及是否会导致上消化道临床事件？,COX-2,2型环氧酶;RR,相对风险;CI,置信区间.罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲、随机临床试验;随访时间:2.7年.LanasA,etal.Gastroenterology.2007:152:490-97,1.GoldsteinJLetal.Presentedat:AmericanCollegeofRheumatology68thAnnualScientificMeeting;October17-21,2004;SanAntonio,Tex.AbstractL12.,小肠损伤平均数（个/人）,下消化道安全性，塞来昔布非选择性NSAIDs+PPI,塞来昔布200mgBid(n=109),布洛芬800mgTid+奥美拉唑20mgQd(n=112),安慰剂(n=113),较布洛芬+奥美拉唑低71%1,低71%,健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率,408例健康志愿者参加的一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。分别接受塞来昔布、布洛芬合用奥美拉唑、安慰剂治疗2周。比较各组间小肠粘膜损伤情况。,P60岁或具有溃疡病史,使用NSAID和COX-2抑制剂的高风险患者行PPI联合治疗,6个月中患者的溃疡发病率(%),P.01vs安慰剂P.001vs安慰剂,*NSAID,传统NSAID或COX-2选择性抑制剂+ASA.ScheimanJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:1-10.,6个月的溃疡累计发生率,ChanFK,etal.Gastroenterol.2004;127:1038-1043.ChanFK,etal.NEnglJMed.2002;347:2104-2110.,对有溃疡出血史的患者，COX-2抑制剂或PPI+NSAID是否足够好？,溃疡出血,内镜下溃疡,所有溃疡,排除使用小剂量阿司匹林的患者,5,19,24,21,6,26,32,31,0,5,10,15,20,25,30,35,%,赛来昔布,双氯芬酸+奥美拉唑,Hpylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发,N=273，随机前，确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行HP根除术。*P=0.0004;P=0.004;埃索美拉唑+塞来昔布vs安慰剂+塞来昔布(对数秩检验).ChanFK,etal.Lancet2007:369:1621-26.,12个月内溃疡再出血率(%),关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布与使用奥美拉唑联合双氯芬酸的比较研究（CONDOR）：一项随机性试验,有临床意义的上消化道/下消化道事件(CSULGIE)的试验终点,拓展了传统的“穿孔、梗阻和出血”(POB)试验终点包括下消化道事件（小肠/大肠），如：梗阻、穿孔、出血和有临床意义的失血有临床意义的失血是指：Hgb下降2g或Hct下降10%,ChanFK,etal.JRheumatol.2010;37:167174.,CONDOR研究:CSULGIE部分,胃/十二指肠、小肠或大肠的出血胃出口梗阻胃/十二指肠、小肠或大肠的穿孔由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有临床意义的贫血HgB下降20g/L,或者Hct下降10%原发部位未知的急性消化道出血,ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173179.,试验人群,ChanFK,etal.JRheumatol.2010;37:167174.,OA-骨关节炎RA风湿性关节炎,CONDOR研究:试验结果,诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低,ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173179.,CONDOR研究:试验结果,ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173179.,NSAIDs和心血管风险,对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂可能存在“剂量反应”可能有“更加安全的”疗法没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险缺乏适当的研究萘普生明显是个例外对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益,综合分析，不同组合，相互兼顾,ChanFKL,APDW2007,NSAIDs选择的原则,小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险,对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡AntithromboticTrialistsCollaboration.Lancet2009;373:1849-60ASA=乙酰水杨酸;CV=心脑血管,使用小剂量ASA的高危患者行PPI治疗能够降低再出血风险,*p=0.008LaiKC,etal.NEnglJMed2002;346:2033,1年内溃疡并发症的再复发率(%),14.8,1.6*,ASA+兰索拉唑30mg,ASA+安慰剂,n=61,n=62,ASA+埃索美拉唑能够有效阻止溃疡出血的复发,Chanetal.NEnglJMed.2005;352:238-44,ASA+埃索美拉唑,氯吡格雷,p=0.001,(95%CI,02.0),(95%CI,4.113.1),8.6,0.7,N=161,N=159,OBERON研究:服用小剂量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑预防消化性溃疡,目的：对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者，评价埃索美拉唑（20或40mg/d）与安慰剂相比是否能够降低消化性溃疡的发病率研究设计：国际性、随机、盲态、平行、安慰剂对照试验入组标准(至少符合下列1个条件):,ScheimanJM,etal.Heart.2011;Epubaheadofprint.,日均使用小剂量阿司匹林(75-325)年龄65岁年龄18岁且存在简单性消化溃疡年龄60岁且使用小剂量阿司匹林年龄60岁且患有稳定性的冠脉疾病年龄60岁且主诉存在需要内镜治疗的上消化道症状；