第十七章-药物动力学研究进展.ppt

第十七章药物动力学研究进展,第一节手性药物的药物动力学,一、手性药物,手性药物是指药物分子中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。分别被命名为R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。手性识别：体内生物大分子选择性的与对映体结合。自然界存在的药物大多以单一对映体存在，化学合成药物大多为手性药物，临床上多以消旋体形式使用。,人体是高度复杂的手性环境，体内药物转运及代谢过程到的体内大分子均存在手性特征，如：转运体、代谢酶、受体、血浆蛋白、组织蛋白等，可以与手性药物对映体选择结合，从而导致手性药物对映体的药物动力学和药效学的差异。,二、手性药物对映体选择性的体内药动学过程,（一）手性药物吸收手性药物消旋体的水溶型和晶型与单个对映体可能有差别，引起溶出速率差异，影响生物利用度，如酒石酸。大多数药物通过被动扩散吸收，无立体选择性。通过主动转运或促进扩散吸收的手性药物，可能会出现吸収速度和程度的差异。如左旋多巴和右旋多巴。,（二）手性药物分布药物分布中的立体选择性主要与对映体与血浆蛋白、组织蛋白的结合能力差异有关。与药物结合的血浆蛋白主要有白蛋白、1-酸性糖蛋白。如S-维拉帕米与上述蛋白的结合比R-维拉帕米小，S-型游离浓度是R-型的2.42倍，其分布容积分别是6.42Lkg-1和2.74Lkg-1。,（三）手性药物代谢药物在体内的代谢有多种途径和多种酶。参与代谢的酶和底物大多为手性结构，可能优先与某一对映体结合，从而优先代谢该对映体，导致手性药物对映体代谢速率出现差异。如R-普罗帕酮可延长S-普罗帕酮的代谢。,（四）手性药物排泄肾脏排泄的被动扩散过程一般不存在立体选择性，但主动过程对手性对映体的清除速率可能有不同的影响。另外，由于游离药物才能被肾小球滤过，所以当有些药物对映体的蛋白结合率不同时，也会导致肾清除率有立体选择性。如口服消旋体沙丁胺醇后24h的排泄量，R-型为8%，S-型为37%。,第二节蛋白多肽类药物的药物动力学,与小分子药物相比，蛋白多肽类药物具有相对分子量大、不易透过生物膜、体内易酶解、代谢途径多样等特点。,一、蛋白多肽类药物的体内过程,（一）吸收,口服吸收差，原因？解决办法？1、促进吸收：酶抑制剂、渗透增强剂2、改变剂型：制成脂质体等新剂型。3、结构改造4、改变给药途径,非肠道给药途径,静脉注射、肌内注射、皮内注射最常用，静脉注射最有效。除腹腔给药，其它所有非口服给药途径都具有避免胃肠道（胃酸、蛋白酶）和肝脏首过效应的优点。包括鼻腔、经皮、肺部、结肠给药等。,（二）分布,分子量大、亲水性强、血浆蛋白结合率高，所以表观分布容积小。组织药物浓度与血药浓度的比值为110%。蛋白质类药物的V多为0.040.2L/kg（如胰岛素的V为0.0540.112L/kg，生长激素0.0710.093L/kg）。而小分子药物多为120L/kg,（三）代谢,代谢途径主要为被器官组织中的蛋白酶水解，发生水解反应。与小分子药物不同。蛋白水解酶广泛存在，又有组织特异性。胃肠道内大量分布。肠、肝、肾的上皮细胞表面的刷状缘内有涉及代谢和摄取的酶和转运体。,（四）排泄,分子量小于5500的物质可以自由地被肾小球滤过。分子量越大越难以滤过，所以肾小球滤过不是蛋白药物消除的主要途径。受体介导的清除可能是主要清除机制。如胰岛素，若减少其与受体的亲和力，就会显著延长其半衰期。,蛋白多肽类药物的药动学特点,1、消除半衰期短：血管紧张素小于1min，胰岛素小于9min。2、表观分布容积小3、首过效应明显4、生物利用度低,三、生物样品中蛋白多肽类的分析方法,和小分子药物相比，蛋白多肽类药物的检测面临相当大的难度，其主要原因是：大多为生理活性物质、化学结构特殊、稳定性差、体内处置复杂。体内存在大量干扰蛋白，如结构相同或相似的内源性蛋白类，要求检测方法应高度特异，如何将目标蛋白和干扰物质区分，是迄今为止尚未完全解决的一大难题。生理活性强，用药剂量低，致使体液中药物浓度极低，故要求检测方法有极高的灵敏度。,1、免疫分析法该法基于蛋白质多肽类药物的抗原性，将抗原-抗体反应配以灵敏检测的方法。优点：快速、灵敏缺点：可受内源性抗体干扰，试剂盒昂贵。目前常用酶联免疫吸附法（ELISA）,2、同位素标记示踪法在待测蛋白上标记同位素，以区别内源性物质，并根据放射性计数来计算标记物的体内浓度。碘标记应用最广泛。优点：灵敏度极高，操作简便快速，尤其适用于药物组织分布研究。缺点：蛋白多肽在体内迅速降解，测定样品总放射性不能代表原型药物的浓度。可能存在放射污染，不能应用于人体。,3、色谱法及质谱联用HPLC具有高度特异性，能精确定量。HPLC有反相色谱（最常用）、离子交换色谱、凝胶过滤色谱、亲和色谱。由于蛋白多肽类药物在体内浓度很低，LC-MS/MS应用发展迅速。,目前蛋白多肽类体内分析方法还存在很多问题，但免疫分析法是目前应用较多的方法。,第三节缓、控释制剂的药物选择和设计要求,一、概述,缓释制剂（extendedreleasedosageforms,sustainedreleasedosageforms）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，能显著增加患者的依从性的制剂。控释制剂（controlledreleasedosageforms）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。,缓、控释制剂的优势与普通制剂比较，用药次数减少，血药浓度“峰谷”波动小，提高疗效降低毒副作用。缓、控释制剂除口服制剂外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射、皮下植入等，避免肝门静脉系统“首过效应”的制剂。,二、缓控释制剂的设计要求,缓控释制剂一般要求在整个胃肠道均有吸收。如VB2在十二指肠特异性主动吸收，不宜制备成缓释制剂。通常药物在胃内滞留约23h，通过小肠的十二指肠、空肠、回肠约46h，故多数缓释制剂给药后912h达到吸收较差的大肠部位(包括盲肠、结肠、直肠)，由于胃与小肠是药物吸收的主要部位，故912h应吸收药物80%以上。若该药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服1次，若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑设计24h服1次。,一般半衰期短的治疗指数小的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数大的药物则宜24h服一次。所以，制成12小时还是24小时，药物的吸收部位、半衰期和治疗指数都有关系，应综合考虑。,缓、控释制剂的剂量一般根据普通制剂的给药方案来确定，即每日给药总量相同，给药频率相对减小。如盐酸维拉帕米缓释片每日给药1次，每次120mg，其普通片每日给药3次，每次40mg。,（二）缓、控释制剂的剂量设计,四、缓、控释制剂的生物利用度与物等效性研究,生物利用度评价的研究内容,比较与参比制剂是否生物等效考察有无明显的缓控释特征缓控释特征是否受食物影响同时体内吸收与体外释放的相关性。,生物利用度评价的研究方法,新型缓释释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。一般仿制缓释制剂不进行多次给药试验（中国药典2015版四部（9011）。,（一）单次给药双周期交叉试验,试验目的是比较受试者在空腹条件下两种制剂（受试制剂和参比制剂）是否生物等效以及是否具有缓释、控释特征。,参比制剂的选择一般应选用国内外同类上市的缓、控释制剂主导产品。若系创新的缓、控释制剂，则应选择国内外上市的同类普通制剂主导产品为参比制剂。,试验设计方法和要求基本与普通制剂相同，给药方案应与临床推荐用法一致。试验结果应列出服用受试制剂与参比制剂的每一个受试者的血药浓度-时间原始数据，计算血药浓度的平均值和标准差，并列表作图。然后计算每一位受试者的药物动力学与生物利用度参数，求出平均值与标准差，如Cmax、tmax、AUC和F值。,等效的标准,参比制剂为缓控释制剂AUC、Cmax符合生物等效性要求（80125），则认为吸收程度生物等效；tmax无显著性差异。参比制剂为普通制剂受试缓、控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生物等效性要求（80125），则认为吸收程度生物等效；Cmax有所降低，tmax有所延长，表明受试制剂具有缓释或控释特征。,（二）多次给药双周期交叉试验（参比制剂为普通制剂）,试验目的是研究受试缓、控释制剂与参比制剂多次给药达稳态时，药物的吸收速度与程度以及稳态血药浓度的波动情况。试验方法和过程的标准化同普通制剂。,连续服药时间至少经过7个t1/2后，连续测定3d的谷浓度，以确定血药浓度是否达稳态。,生物利用度与生物等效性评价方法,（1）根据各受试者的血药浓度-时间数据，计算血药浓度平均值与标准差，列表并作图；（2）计算出各受试者在血药浓度达稳态时的重要参数的均值与标准差.（3）评价稳态时血药浓度的波动情况（DF），与参比制剂有显著差异。（4）生物等效性评价与缓、控释制剂单次给药的方法和要求相同。即AUC符合生物等效性要求（80125），则认为吸收程度生物等效；Cmax有所降低，tmax有所延长，,（三）食物影响试验,缓、控释制剂申报生产时，除要求空腹给药的人体生物利用度及生物等效性评价外，还必须提交食物对药物吸收影响的试验资料。因为食物尤其是高脂食物可能引起缓、控释制剂体内释放行为的改变，从而增加突释的风险或影响药物吸收速率的变化。,试验方案,食物影响试验通常采用单次给药给药三周期三制剂二重拉丁方23交叉设计。受试者被随机分成6组，每个受试者在不同周期采用不同的给药方案：A、空腹受试制剂；B、高脂早餐受试制剂；C、高脂早餐参比制剂，需提供的药动学参数主要有AUC及Cmax。,五、缓、控释制剂体内外相关性评价,（一）缓、控释制剂的体外释放度评价,由于缓、控释制剂在胃肠道释放时间较长，一般要求在整个胃肠道药物均有吸收，因此体外释放度试验应考察不同pH值介质对释放的影响。中国药典规定：如果药物的释放行为不受pH值变化的影响以去空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质；也可稀盐酸（0.001molL-10.1molL-1）或pH38的磷酸盐缓冲液。,缓释制剂从图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5h2h的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，一般为药物累积释放50%时，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全，此时药物累积释放应至少达到75%。,（二）缓、控释制剂的体内评价,1、血药浓度-时间曲线分析,血药浓度-时间曲线应具有明显的缓释特性。缓释制剂的血药浓度-时间曲线有吸收峰，但相比普通制剂，缓释制剂的峰更加平坦，达峰时间延长。控释制剂的达峰时一般不明显，峰浓度为一平台状，这个平台可维持较长时间，然后缓慢降低。,2、药物累积吸收分数-时间曲线和吸收速度,通常用Wanger-Nelson（或L-R法）方法来研究缓控释制剂药物体内吸收速度，可以得到药物的吸收速率常数和累积吸收分数曲线。,（三）血药浓度持续时间,如果药物的治疗窗已知，缓、控释制剂的稳态血药浓度应较长时间维持在最小有效浓度与最小中毒浓度之间。维持时间越长，缓释效果越理想。常用延迟商（retardquotient，R）来评价血药浓度的持续时间（half-valuedura