神经内科常见药物的不良反应和相互作用

神经内科常见药物的不良反应和相互作用,广州医学院第二附属医院神经内科 魏 峰指导导师：易咏红教授2010年7月23日,药物不良反应（adverse reactions to drug/adverse drug reaction）（简称ADR）,WHO定义1：药物用于预防、诊断、治疗人的疾病, 或改变生理机能时, 在常用剂量下发生的任何有害的、不期望的反应。注意：不包括有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。药理学定义2：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应。多数是药物固有的效应，一般情况下可以预知，但不一定可避免。,1杨樟卫.美国卫生系统药师协会药物不良反应监测和报告指南.药学服务和研究.2002 Sep:1892杨宝峰主编.药理学第7版.北京:人民卫生出版社.2009:26,药物不良反应是临床上面临的严峻问题,我国医院患者的严重不良反应发生率尚待进行调研。据JAMA1998年报道，Lazarou等人为了估算美国医院患者的严重、致死不良反应的发生率，从19661996年30年的4个电子数据库153个前瞻性研究资料中选用39份进行汇总分析。数据分析结果表明，严重药物不良反应的发生率为6.7%（95%CI，5.2%8.2%），致死药物不良反应发生率为0.32%（95%CI，0.23%0.41%）。由此推算，美国1994年33,000,000入院患者中有2,216,000（1,721,0002,711,000）例发生严重不良反应，106,000例（172,100271,100）发生致死不良反应。详见右表：,不良反应的分类,通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。 A型药物不良反应（Type A adverse drug reactions）又称剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）；该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低：副反应毒性反应停药反应后遗反应 B型药物不良反应（Type B adverse drug reactions ）又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）；是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低*而死亡率高。变态反应特异质反应,*国外数据报道一般只占不良反应的20%25%,临床常见认识误区,不良反应=副反应？不全面！ Side Effect#: Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at doses normally in man which is related to pharmacological properties of the drug. This is an old term and is broad enough to include both positive and negative effects of a drug apart from its main properties or indication. Some use the term as synonymous with adverse reactions, but the proposed definition will improve clarity of use of this term .,不良反应=毒性反应？不全面！ 毒性反应（toxic reaction , toxic response）是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。 药物的毒性作用一般是药理作用的延伸。 The dose makes the poison. If something is not a poison, it is not a drug. *,*杨宝峰主编.药理学第7版.北京:人民卫生出版社.2009:26,#WHO国际药物监测合作中心规定,不良反应发生频率表示法*,十分常见（Very common）：发生率10常见（Common）：发生率110，含1 偶见（Occasional）：发生率0.11，含0.1 罕见（Rare）：发生率0.010.1，含0.01 十分罕见（Very rare）：发生率0.01,*国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐表示法国家食品药品监督管理局.如何表示不良反应的发生率. /WS01/CL0447/28845.html, 2008-03-28.,药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此， 药物不良反应发生的原因也是复杂的。,神经内科重视ADR的必要性,老年人的ADR发生率较年轻人高，且随年龄增加而增加： 51 60岁ADR发生率为14.4，6170岁为15.7，7180岁为18.3，81岁以上为24。老年人ADR发生率较高和多种因素有关：老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄；以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降。老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高。老年人有营养欠佳的倾向。,多药联合应用增加不良反应发生的几率。 而在治疗神经系统疾病的过程中，常常需要多种药物联合应用。 同时，在神经系统疾病的治疗过程中，常常需要多药合用治疗不同疾病。 因此必须合理地进行药物配伍，了解不同药物联用时的相互作用，尽可能减少不良反应发生。,神经内科重视ADR的必要性,神经系统疾病用药常见类型,血管扩张药,药理机制：作用于血管平滑肌或通过肾上腺素受体、钙离子通道扩张血管。常用于缺血性脑血管疾病、老年性脑功能障碍、脑外伤后遗症等。CCB类药物还能够减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤，可用于SAH和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。,尼莫地平（尼莫同，Nimodipine）,一般认为,尼莫地平的不良反应发生率为10%左右1。常见的为头晕、头痛、耳鸣、胃肠道不适、低血压、皮疹等,症状较轻,勿需停药,且停药后症状即可消失。近年来国内有报道尼莫地平的不良反应有：过敏、心动过缓、血小板减少、尿频、面肌抽动等2。因为本药的代谢产物有毒性反应且主要经肝（30%）、肾（50%）代谢，因此可造成肝肾功损害，需监测转氨酶、LDH、BUN、Cr等指标。,1许春萍,冯素枝.尼莫地平的不良反应. 医药论坛杂志,2005,26(5):78-792王海兵,等.尼莫地平不良反应.中国误诊学杂志,2009,9(33):8303,尼莫地平和他药联用,银杏达莫（Ginkgo Leaf Extract and Dipyridamole),使用相对安全。不良反应中以过敏反应最为多见。其次为头晕、头痛等神经系统症状和恶心、腹泻、呕吐等消化系统症状多见。* 罕见心绞痛、肝功不全、喉头水肿、心悸等。银杏达莫注射液过敏反应,特别是严重的过敏反应倾向于速发型过敏反应, 因此需加强用药过程中的监护,特别是用药开始530min,要加强巡视,发现不良反应需及时处理。 【注意】严重冠脉病变患者使用本药后可能反而加重心肌缺血，原因不明；药物过量时透析不能解毒。,*卢兰芳.19942009年银杏达莫注射液不良反应文献分析.中国实用医药,2010,5(12):167-168,银杏达莫和他药联用,抗血小板及抗栓药,血小板的主要生理功能：促进止血、加速凝血、维护毛细血管壁完整性。这些生理功能是通过血小板粘附、释放及聚集的机制，以及致聚剂的作用来完成的。血栓素A2（TXA2）是迄今已知的最强的致聚剂，而内皮细胞释放的前列环素（PGI2）可通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸（cAMP）水平升高，抑制血小板聚集。临床常用抗血小板往往通过抗血小板聚集/释放、或促进PGI2生成来发挥作用。氯吡格雷+阿司匹林+低分子肝素=更强的抗血小板疗效*。,*赵明中,胡大一,马长生,等.心肌梗死溶栓实验危险评分对无ST段抬高急性冠状动脉综合征患者不同干预策略的影响.中华心血管杂志,2006,34(11):1001-1004,阿司匹林（Aspirin, ASA）,小剂量阿司匹林（100-300mg/d）常用于降低心、脑血管事件发生风险，降低心绞痛发病风险。同时大手术后预防深静脉血栓形成和肺栓塞。 大剂量阿司匹林（1-3g/d）一般用于解热镇痛、胆道蛔虫症等的治疗。 超大剂量阿司匹林（3-6g/d以上）多用于抗炎、抗风湿以及非风湿性骨骼肌肉炎症。不良反应符合NSAIDs的共同特征：胃肠道反应、出血、过敏等。罕见一过性肝损害并转氨酶升高。有学者指出对NSAIDs使用者或即将使用者应给予积极的Hp筛查和根除治疗能减少潜在溃疡出血的可能*。禁用于哮喘、消化性溃疡、肝肾功能衰竭、妊娠最后三个月。 痛风、G6PD缺乏症患者慎用。,*胡伏莲.重视幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在上胃肠疾病中关系的研究.中华医学杂志,2003,89(9):722-723,阿司匹林和他药联用,前列地尔（凯时，Alprostadil）,外源性前列腺素E1，是一种血管扩张剂及血小板聚集抑制剂。不良反应在用药3d以内出现居多, 尤其在d1容易发生。以轻度损害为主, 主要表现为静脉炎、皮疹、胃肠道反应和头晕、头痛等，多数不加处理或停药后即好转*。禁忌：严重心功能不全；妊娠或可能妊娠妇女；有过敏史。 慎用：青光眼或眼压升高；胃溃疡；间质性肺炎。不能与它药混用，避免和血浆增容剂（右旋糖酐、明胶等）混合；输液配制好后2小时内要使用。,*彭婕.34例前列地尔所致不良反应分析.中国新药杂志,2006,15(1):65-67,前列地尔和他药联用,氯吡格雷（波利维，Clopidogrel),血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。不良反应主要出现血液系统、中枢和周围神经系统，同时常见腹痛、消化不良、腹泻和恶心等胃肠道反应。偶见过敏，以皮肤反应为主。氯吡格雷使用过量时可使出血时间延长，目前未发现药理性解毒剂，须输注血小板逆转。由于无明确的临床证据，在缺血性脑卒中急性期（200 mmH2O）是神经内科常见重症和急症，须及时予以相关治疗。药物治疗除了对因治疗之外，主要是应用利尿药和高渗脱水药进行降低颅内压治疗。有时亦可加用糖皮质激素及减少脑脊液分泌的药物。从开始用药到颅内压降低的潜伏期通常需要几分钟，往往在20-60分钟内颅内压下降至最低限度。,呋塞米（速尿，Furosemide）,大剂量和/或长期应用时可见水、电解质紊乱，并引起相关症状。特别是老年人、新生儿等人群不良反应发生几率增高。药物剂量应从最小有效剂量开始，根据利尿情况适当调整剂量。大剂量静脉快速注射时（4-15mg/min），可出现暂时性耳鸣或听力障碍；但是与耳毒性药物合用时，听力损害可为永久性。高钙血症时应用本药可引起肾结石。,呋塞米和他药联用,*陆再英,钟南山主编.内科学第7版.北京:人民卫生出版社,2009:260,甘露醇（Mannitol）,有报道称不良反应发生率为6.74%，以肾功能损害（46.19%）和肾功能衰竭（35.7%）为主。*其余较常见不良反应还包括：静脉损伤及静脉炎（3.98%）、局部血管痉挛（2.90%）、神经系统反应（2.63%）、电解质代谢紊乱（2.08%）、应激性溃疡（1.06%）、血尿（0.98%）等。*可见本药易产生肾损害，且使用本药患者中已有肾功不全的比例较一般人群大，所以更需在使用时注意监测肾功。已确诊为急性肾小管坏死的无尿患者禁用甘露醇。,*周延安,等.甘露醇不良反应中文文献分析.药物流行病学杂志,2006,15(5):281-282,甘露醇和他药联用,碳酸酐酶抑制剂可抑制碳酸酐酶的活力，减少房水的生成，降低眼压。代表药物：双氯磺酰胺、乙酰唑胺。,镇静催眠药,用药原则*：从病因入手，切忌盲目用药。小剂量起始，使用最低有效剂量。间断性用药：一般安眠药处方最多不得超过4 周,然后应当停用2 周,如果需要再用,则用另外一种安眠药。逐渐停药：每周撤除1/4剂量。如出现撤药反应，再恢复至上一次的剂量，维持12周后，再行撤药。但应减少撤药剂量，并延长维持量的时间，然后继续撤减，争取在12月内完全撤除。对于特殊人群要特殊对待：老人、孕妇及哺乳期妇女、儿童、驾驶员和机器操纵者。,*贡联兵.镇静催眠药物临床合理应用.人民军医,2009,52(2):127-128,巴比妥类（Barbiturates）,属第一代镇静催眠药。由于巴比妥类药物消除缓慢，不良反应较多，安全范围较小，有呼吸抑制作用和过量致死作用，长期使用可发生药物依赖或心因性依赖、戒断综合征，突然停药易发生“反跳”等，因此现在一般不用作催眠药使用。催眠剂量的巴比妥类可致眩晕、困倦、精细运动不协调；偶致剥脱性皮炎等严重过敏反应。中等剂量可轻度抑制呼吸中枢。长期连续服用可使患者产生躯体和精神依赖性。,苯二氮卓类（Benzodiazepines，BZs）,第二代镇静催眠药。毒性较小，安全范围大。当中的地西泮是临床上应用最为广泛的镇静催眠药物。佳乐定（阿普唑仑）亦属于中效BZ类药物。小剂量BZ即可改善焦虑症状。最常见的不良反应是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降；大剂量时可见共济失调。静注过快可引起呼吸心跳骤停。亦可产生药物依赖和戒断反应。,非苯二氮卓类,第三代镇静催眠药。包括有唑吡坦(思诺思)、扎来普隆、佐匹克隆（忆梦返）等。对GABAA受体的选择性优于BZs，这种高选择性使药物的耐受性更好，几乎不存在依赖性，不良反应亦降低1。同时几乎没有戒断效应。唑吡坦和其他中枢抑制剂（如乙醇）合用时，可导致严重的呼吸抑制。和BZs一样可用氟马西尼解救。长期来看，非BZs类药物可能是BZs类药物的替代药2。,1孙润梅,金方.镇静催眠药及其释药系统的研究进展.世界临床药物,2008,29(6):369-3722刘曙晨.镇静催眠药的研究进展.国外医学药学分册,2000,27(4):227-230,唑吡坦和他药联用,改善脑代谢药,脑蛋白水解物：以多种方式作用于中枢神经, 调节和改善神经元的代谢, 促进突触的形成, 诱导神经元的分化, 并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒素的损害。小牛血去蛋白提取物：能促进细胞对葡萄糖和氧的摄取与利用，可见继发性血液供应增加。改善脑代谢，还可以应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（申捷）、胞磷胆碱、氨酪酸（-氨基丁酸）等。对于营养不良的患者，补充赖氨酸可能有重大意义：可以提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内。,脑蛋白水解物（Cerebroprotein Hydrolysate),一般无不良反应。罕见过敏样反应；有文献报道可导致新生儿发热震颤*。禁用：过敏者、癫痫大发作及癫痫持续状态的患者、严重肾功能不全者；孕妇。和复方丹参、胞磷胆碱、维生素B12合用时，有协同作用，可提高疗效。使用本药时如出现尿量过多，且2-3d内不能自行缓解者应停药。,*杨明荣,张策.脑蛋白水解物致发热震颤1例分析.中国药师,2009,12(10):1434-1435,小牛血去蛋白提取物（Deproteinized Calf Blood Extractives),罕见过敏反应，有报道在常用剂量下及发生剥脱性皮炎的病例*。如发生应立即停药并作抗过敏治疗。对母婴无明显影响，可用于孕妇；但是用于新生儿时须密切监测。本药为高渗溶液，肌内注射时应缓慢，且总量不宜超过5ml。静滴时必须加入等渗溶液或5%GS中，滴速应控制在2ml/min以内。,*赵军,等.小牛血去蛋白提取物致剥脱性皮炎1例.人民军医,2010,53(1):62,扩充血容量药,本类药物一般是通过提升血浆胶体渗透压来扩充血容量。常用药物为低分子右旋糖苷、琥珀酰明胶、聚明胶肽、羟乙基淀粉、人血白蛋白等。充血性心力衰竭及其他血容量过多的患者、严重肾功能不全以及过敏者禁用本类药物。使用代血浆药物时，注意不能使用过多过久。对于血浆丢失过多的患者要注意及时成分输血治疗。,人血白蛋白（Albumin Prepared from Human Plasma),最常见的不良反应是过敏样反应，此外还有热原样反应、精神障碍、肾功能损害、喉头水肿、消化道出血、腮腺肿大等1。快速输注可导致血管超负荷，引起肺水肿：在开始15min应控制在1-2ml/min内，逐渐加速，最终滴速应控制在2ml/min以内2。不良反应产生因素很多，主要有药品质量、患者体质、使用方法与合理用药四个方面。本药不适宜与蛋白水解酶、血管收缩药以及乙醇合用。,1赵喜荣,等.人血白蛋白的不良反应及分析.中国药物应用与监测,2007 Vol1:59-622肖延民,等.人血白蛋白的不良反应分析.中外医疗,2008 No27:72-73,抗焦虑药*,对于焦虑症的治疗药物，首选BZs类抗焦虑药。但这类药物不宜长期服用，因久用可产生耐受性，也可在连续用药半年或更早一些时间内出现药物依赖性，并且在停药后易发生焦虑反跳现象，因此不宜长期使用。丁螺环酮作为长期抗焦虑的首选药物。在焦虑抑郁的药物选择上，专家建议将氟西汀、文拉法辛等选择性5-HT再摄取抑制剂及单胺氧化酶抑制剂作为一线用药，也可将黛力新作为一线药物。,*魏开敏.焦虑及焦虑抑郁的药物选择.中国医药报,2007 Jan22:Page B03,丁螺环酮（Buspirone）,主要对脑内5-HT1A受体有激动作用，能降低焦虑症过高的活动。无镇静、肌松及抗惊厥的作用。不良反应常见头晕、恶心、呕吐及胃肠功能紊乱。罕见心电图异常、ALT轻度升高、胸痛、精神紊乱、心动过速等。禁用：青光眼、癫痫、MG、白细胞减少症、严重肝肾功能不全、过敏、孕妇、哺乳期、儿童禁用。 慎用：心功能